Estudio de Fase 1/1b de Olutasidenib y Ziftomenib para Leucemia Mieloide Aguda con Mutaciones Concurrentes en NPM1 e IDH1

Criterios de inclusión:

1. Edad > 18 años
2. Diagnóstico de LMA recidivante o refractaria (incluyendo leucemia bifenotípica o bilineal) definido por ≥ 5% de blastos en la médula; los pacientes con LMA extramedular aislada sin afectación medular no son elegibles
3. La enfermedad de LMA debe estar caracterizada por co-mutaciones IDH1 y NPM1 determinadas por pruebas moleculares locales (secuenciación de nueva generación, PCR)
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
5. Función renal adecuada con CrCl ≥ 30 ml/min calculada mediante la fórmula de Cockroft Gault
6. Función hepática adecuada (bilirrubina total < 3,0 veces el límite superior de lo normal (ULN) a menos que el aumento se deba a enfermedad de Gilbert o afectación leucémica, y AST y/o ALT < 3 veces ULN a menos que se considere debido a afectación leucémica, en cuyo caso bilirrubina total < 5 veces ULN o AST y/o ALT < 5 veces ULN se considerarán elegibles
7. QTcF basal ≤ 480 mseg
8. En ausencia de enfermedad de proliferación rápida, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el inicio de la terapia del estudio será de 14 días desde el último agente citotóxico o no citotóxico (agente(s) de inmunoterapia), o un intervalo de 5 semividas de la terapia previa, lo que sea más corto. Se permite citarabina (hasta 2 gm/m²), leucaféresis e hidroxiurea oral en pacientes con enfermedad de proliferación rápida antes del inicio de la terapia del estudio para beneficio clínico según sea necesario. La hidroxiurea también puede administrarse durante los ciclos 1-2 de la terapia del estudio para citorreducción según lo considere necesario el médico tratante y después de discusión con el investigador principal. Se permite terapia intratecal concurrente para profilaxis del sistema nervioso central (SNC) o continuación de terapia para enfermedad controlada del SNC.
9. Las pacientes femeninas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo así como un método de doble barrera (ej., condón con espermicida) y abstenerse de donar óvulos desde la visita de cribado hasta 180 días después de la última dosis de la intervención del estudio. Los pacientes masculinos capaces de tener relaciones sexuales con mujeres en edad fértil y que no hayan tenido vasectomías deben aceptar abstenerse de relaciones heterosexuales o usar un método anticonceptivo de doble barrera y hacer que su pareja use un método anticonceptivo altamente efectivo desde la visita de cribado hasta 90 días después de la última dosis de la intervención del estudio. También deben abstenerse de donar esperma desde la visita de cribado hasta 90 días después de la última dosis de la intervención del estudio. Consulte la Guía de Anticoncepción del NIH (https://rsc.niaid.nih.gov/sites/default/files/trpguidancereproriskfinal.pdf) para recomendaciones adicionales.
10. Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con anomalía cariotípica t (15;17) o leucemia promielocítica aguda (clase M3-LMA del French American-British [FAB]).
2. Pacientes con cualquier condición médica clínicamente significativa no controlada concurrente que incluya infección grave potencialmente mortal, o enfermedad psiquiátrica, que podría colocar al paciente en riesgo inaceptable del tratamiento del estudio o ser incapaz de consentir o cumplir con la terapia del protocolo. Se permiten pacientes con infecciones controladas. Otras neoplasias previas o concurrentes serán consideradas después de discusión con el investigador principal.
3. Pacientes con afectación activa y no controlada del SNC por leucemia
4. Pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica (cGHVD) activa grado II-IV o extensa tras trasplante de células madre que requiera terapia tópica. Los pacientes deben haber suspendido inhibidores de calcineurina al menos 2 semanas antes del inicio de la terapia del estudio.
5. Pacientes con cualquier condición gastrointestinal o metabólica grave que podría interferir con la absorción de los medicamentos orales del estudio.
6. Infección conocida activa por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) o infección conocida por VIH.
7. El sujeto tiene un recuento de glóbulos blancos > 20 x 10⁹/L. (Nota: Se permite hidroxiurea, leucaféresis y citarabina para cumplir este criterio - ver arriba Criterio de inclusión #8.)
8. Tratamiento previo con ziftomenib u olutasidenib
9. Mujeres lactantes, mujeres en edad fértil (WOCBP) con prueba de embarazo en orina positiva, o mujeres en edad fértil que no están dispuestas a mantener anticoncepción adecuada. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos apropiados incluyen anticonceptivos hormonales orales o inyectables, DIU y métodos de doble barrera (por ejemplo, condón en combinación con espermicida).
10. Cualquier condición que en opinión del investigador considere al participante un candidato no adecuado para recibir los fármacos del estudio incluyendo consideraciones médicas, psicológicas, familiares, sociales o geográficas
11. Recibir tratamiento con inductor moderado o fuerte de CYP3A dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio (ver Apéndice A para ejemplos).