Fáze 1/1b klinického hodnocení olutasidenibu a ziftomenibu pro akutní myeloidní leukémii s NPM1 a IDH1 ko-mutací

Kritéria pro zařazení:

1. Věk > 18 let
2. Diagnóza relabujícího nebo refrakterního AML (včetně biphenotypické nebo bilineární leukémie) definovaná jako ≥ 5% blastů v kostní dřeni; pacienti s izolovaným extramedulárním AML bez postižení dřeně nejsou způsobilí
3. Onemocnění AML musí být charakterizováno IDH1 a NPM1 komutacemi stanovenými lokálními molekulárními testy (sekvenování nové generace, PCR)
4. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
5. Dostatečná renální funkce s CrCl ≥30 ml/min vypočtená pomocí Cockroft-Gaultova vzorce
6. Dostatečná jaterní funkce (celkový bilirubin < 3,0x horní hranice normy (ULN) pokud zvýšení není způsobeno Gilbertovou chorobou nebo leukemickým postižením, a AST a/nebo ALT < 3x ULN pokud není považováno za způsobené leukemickým postižením, v takovém případě bude za způsobilé považováno celkový bilirubin < 5x ULN nebo AST a/nebo ALT < 5x ULN
7. Bazální QTcF ≤ 480 msec
8. Při absenci rychle proliferujícího onemocnění bude interval od předchozí léčby do zahájení studijní terapie 14 dní od poslední cytotoxické nebo necytotoxické léčby (imunoterapie), nebo 5 poločasů předchozí terapie, podle toho, co je kratší. Cytarabin (až 2 g/m²), leukaféze a perorální hydroxyurea jsou povoleny u pacientů s rychle proliferujícím onemocněním před zahájením studijní terapie pro klinický přínos podle potřeby. Hydroxyurea může být také podávána během cyklů 1-2 studijní terapie pro cytoredukci podle uvážení ošetřujícího lékaře a po konzultaci s hlavním vyšetřovatelem (PI). Souběžná intratekální terapie pro profylaxi centrálního nervového systému (CNS) nebo pokračování léčby kontrolovaného onemocnění CNS je povolena.
9. Ženy v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce a také bariérové metody (např. kondom se spermicidem) a zdržet se darování vajíček od screeningové návštěvy až do 180 dnů po poslední dávce studijního zásahu. Muži schopní pohlavního styku se ženami v reprodukčním věku, kteří nepodstoupili vasektomii, se musí zdržet heterosexuálního styku nebo používat bariérovou metodu antikoncepce a jejich partnerka musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od screeningové návštěvy až do 90 dnů po poslední dávce studijního zásahu. Musí se také zdržet darování spermatu od screeningové návštěvy až do 90 dnů po poslední dávce studijního zásahu. Další doporučení naleznete v NIH Contraception Guidance (https://rsc.niaid.nih.gov/sites/default/files/trpguidancereproriskfinal.pdf).
10. Ochota a schopnost poskytnout informovaný souhlas

Kritéria pro vyloučení:

1. Pacienti s karyotypickou abnormalitou t(15;17) nebo akutní promyelocytární leukemií (AML třídy M3 podle francouzsko-americko-britské [FAB] klasifikace).
2. Pacienti s jakýmkoli současným nekontrolovaným klinicky významným zdravotním stavem včetně život ohrožující závažné infekce nebo psychiatrického onemocnění, které by mohlo pacienta vystavit nepřijatelnému riziku studijní léčby nebo by mu znemožnilo poskytnout souhlas nebo dodržovat protokolovou terapii. Pacienti s kontrolovanými infekcemi jsou povoleni. O dalších předchozích nebo současných malignitách bude rozhodnuto po konzultaci s hlavním vyšetřovatelem (PI).
3. Pacienti s aktivním, nekontrolovaným postižením CNS leukemií
4. Pacienti s aktivním nebo rozsáhlým chronickým graft-versus-host onemocněním (cGVHD) stupně II-IV po transplantaci kmenových buněk vyžadující lokální terapii. Pacienti musí vysadit inhibitory kalcineurinu alespoň 2 týdny před zahájením studijní terapie.
5. Pacienti s jakýmkoli závažným gastrointestinálním nebo metabolickým stavem, který by mohl interferovat s absorpcí perorálních studijních léků.
6. Známá aktivní infekce hepatitidou B (HBV) nebo hepatitidou C (HCV) nebo známá infekce HIV.
7. Pacient má počet bílých krvinek > 20 × 10⁹/L. (Poznámka: Hydroxyurea, leukaféze a cytarabin jsou povoleny pro splnění tohoto kritéria – viz výše kritérium zařazení #8.)
8. Předchozí léčba ziftomenibem nebo olutasidenibem
9. Kojící ženy, ženy v reprodukčním věku (WOCBP) s pozitivním těhotenským testem z moči, nebo ženy v reprodukčním věku, které nejsou ochotny udržovat adekvátní antikoncepci. Vhodné vysoce účinné metody antikoncepce zahrnují perorální nebo injekční hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko (IUD) a bariérové metody (například kondom v kombinaci se spermicidem).
10. Jakýkoli stav, který podle názoru vyšetřovatele činí účastníka nevhodným kandidátem pro přijetí studijních léků včetně lékařských, psychologických, rodinných, sociálních nebo geografických důvodů
11. Léčba středními nebo silnými induktory CYP3A do 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijního léku (viz Příloha A pro příklady).