チオテパをピルトブルチニブ（BTK阻害剤）およびシンチリマブ（PD-1阻害剤）と併用した、衰弱したまたは再発・難治性の原発性または続発性中枢神経系リンパ腫に対する治療

適格基準：

1. 組織病理学的に確認された再発性原発性中枢神経系リンパ腫（PCNSL）でB細胞系統のもの、または、B細胞起源の原発巣が以前に確認されているが、活動性の頭蓋外全身性病変の証拠がない続発性中枢神経系リンパ腫（SCNSL）。
2. 患者またはその法的保護者が自発的に書面によるインフォームドコンセントを提供すること。
3. 年齢が18歳以上で、男女を問わない。
4. カルノフスキー・パフォーマンス・ステータス（KPS）スコアが40以上であること。
5. メトトレキサート（MTX）ベースの全身化学療法が不適切（「不適格」）と判断された患者。これには以下が含まれるがこれらに限定されない：簡易老年医学的評価（sGA）基準に基づき化学療法不適格または虚弱と評価された患者；MTXの禁忌がある患者（例：腎不全、漿膜腔浸出液、口腔粘膜炎など）；高用量メトトレキサート（HD-MTX）化学療法を拒否した患者。
6. 試験責任医師の判断により、余命が3ヶ月以上であると予想されること。
7. 造影脳MRIで実質病変（＞10*10mm）がある患者、または軟髄膜疾患のみの患者は、リンパ腫細胞の存在および/またはCSF結果と一致する画像所見を確認するために、脳脊髄液（CSF）の細胞学的検査を必要とする。これらの評価は、登録前14日以内に完了している必要がある。
8. 患者が以前に抗腫瘍治療を受けたことがある場合、全ての治療関連の非血液学的毒性は、グレード1またはベースラインに回復している必要がある（NCI CTCAEバージョン5.0に基づく、脱毛を除く）。

9. 骨髄および臓器機能は以下の基準を満たさなければならない（インフォームドコンセント前14日以内の輸血、G-CSF支持、または補正療法なし）：

   1. 血液学的：絶対好中球数（ANC）≧1.5*10^9/L（1500/mm^3）、血小板≧75*10^9/L、ヘモグロビン≧8 g/dL（骨髄が侵されている場合、血小板≧50*10^9/L、ANC≧1.0*10^9/L、ヘモグロビン≧7 g/dLが許容される）。
   2. 肝臓：総ビリルビン≦1.5×正常上限（ULN）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≦2.5×ULN。
   3. 腎臓：血清クレアチニン≦1.5×ULNまたは推算クレアチニンクリアランス≧60 mL/分。
   4. 凝固：INR≦1.5×ULN；PTおよびAPTT≦1.5×ULN（ただし、被験者が抗凝固療法を受けており、スクリーニング時にPTおよびAPTTが抗凝固レジメンの予想治療範囲内にある場合を除く）。
10. 生殖可能年齢の女性および妊娠可能な男性の被験者は、研究期間全体および治療中断後3ヶ月以内に、パートナーとの妊娠計画を一切持たないこと。研究期間全体および治療中断後3ヶ月以内に、以下のいずれかの効果的な避妊法を講じること：禁欲、物理的避妊（不妊手術やコンドームなど）、ホルモン性避妊薬の使用（登録時の初回投与の少なくとも3ヶ月前から開始している必要がある）。男性被験者は、治療開始から治療中止後3ヶ月まで精子提供を禁止する。
11. 複数回のMRI/CTスキャンを受ける意思と能力、および腰椎穿刺を受けることが予想される能力があること。

経口薬を困難なく嚥下できる能力。

除外基準：

1. CNS外に病変があり、全身治療を必要とする続発性中枢神経系リンパ腫（SCNSL）の患者。
2. 初回投与前4週間以内（または5半減期内）に抗腫瘍目的で化学療法、放射線療法、免疫療法または抗体ベースの治療を受けた者、2週間以内に抗腫瘍適応の低分子標的薬または漢方薬を使用した者、10週間以内にモノクローナル抗体抱合薬治療を受けた者。
3. 初回服薬前4週間以内に任意のワクチン（COVID-19、インフルエンザ、肺炎、帯状疱疹、B型肝炎などのワクチンを含むがこれらに限定されない）の接種を受けた者。
4. 他の介入的臨床研究に同時に登録されている者、または前回の臨床試験治療の最終投与から本研究の初回投与までの間隔が4週間未満の者。
5. チオテパ、PD-1阻害剤、またはBTK阻害剤による過去の治療は、デフォルトでは除外されないが、試験責任医師によるベネフィット-リスク評価を必要とする。これらの薬剤に起因するグレード≧3の免疫関連有害事象（NCI CTCAE v5.0に基づく）の既往がある被験者は除外される。
6. 初回投与前4週間以内の活動性出血の既往；研究中に治療的抗凝固療法が必要な者（例：ワーファリンまたはビタミンK拮抗薬）；または試験責任医師の判断により出血リスク上昇または凝固障害に関連する状態がある者（例：高リスク食道静脈瘤、活動性潰瘍疾患）。
7. 初回投与前2週間以内または研究期間中に、中等度または強力なCYP3A4/5阻害剤または誘導剤による治療が必要な者。
8. 抗腫瘍治療を必要とする他の悪性腫瘍を併存している者。

9. コントロール不良または重大な心血管疾患を有する者、以下を含む（これらに限定されない）：

   1. 初回投与前6ヶ月以内に以下のいずれかが発生した者：ニューヨーク心臓協会分類≧3のうっ血性心不全、心筋梗塞、不安定狭心症、スクリーニング時に治療を必要とする不整脈、または左心室駆出率（LVEF）＜50%；
   2. 原発性心筋症（例：拡張型心筋症、肥大型心筋症、不整脈源性右室心筋症、拘束型心筋症、分類不能心筋症）；
   3. 臨床的に有意なQTc間隔延長、第II度II型房室ブロック、第III度房室ブロックの既往、またはQTc間隔＞470ms（女性）および＞450ms（男性）；
   4. 心房細動（EHRA分類≧2b）；
   5. コントロール不良の高血圧で、試験責任医師が研究参加に不適切と判断する者。
10. 静脈内抗菌薬治療を必要とする活動性のコントロール不良感染症。
11. 活動性慢性B型肝炎、活動性慢性C型肝炎、または梅毒の患者。スクリーニング期間中にB型肝炎表面抗原またはC型肝炎ウイルス抗体が陽性と判定された患者は、試験登録適格となる前に、HBV DNA力価（1000 IU/mlを超えてはならない）およびHCV RNA（検出下限を超えてはならない）の追加検査を受ける必要がある。B型肝炎ウイルスキャリア、薬物治療後B型肝炎が安定した患者、および治癒したC型肝炎の患者は登録可能である。
12. HIV感染および/またはエイズの既知の既往歴がある患者。
13. 薬物の摂取、輸送、または吸収に影響を与える可能性のある臨床的に有意な胃腸異常（例：嚥下不能、慢性下痢、腸閉塞）、または全胃切除術の既往。
14. インフォームドコンセント書類署名前3ヶ月以内の自家移植、または6ヶ月以内の臓器または同種幹細胞移植。
15. 妊娠中または授乳中。
16. 初回投与前6ヶ月以内の脳卒中または頭蓋内出血（頭蓋内出血の術後後遺症を除く）。
17. 肺線維症、間質性肺炎、塵肺、放射線肺炎、または類似の状態の既往または現在の存在があり、研究者が被験者の試験参加に不適切と判断する者。
18. 既存の腎臓、神経/精神、肝臓、または内分泌疾患、または研究者が判断するその他の理由により、研究者が研究に不適切と考える参加者。

19. 活動性自己免疫疾患またはその既往歴のある患者を除外する。これには以下が含まれるがこれらに限定されない：免疫関連神経障害、多発性硬化症、自己免疫性（脱髄性）ニューロパチー、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、SLE、結合組織病、強皮症、炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性大腸炎）、肝炎、TEN、スティーブンス・ジョンソン症候群、抗リン脂質抗体症候群。

    注：白斑、湿疹、1型糖尿病、または内分泌疾患（例：生理的ステロイド補充療法中の甲状腺炎）の被験者は許可する。関節リウマチ/その他の関節症、シェーグレン症候群、コントロールされたセリアック病、または局所治療のみの乾癬の被験者、および血清陽性（ANA、抗甲状腺抗体など）の被験者は、標的臓器障害の有無および全身療法の必要性について評価されなければならない；いずれも存在しない場合、登録可能である。

20. 試験責任医師が判断する、初回研究投与前28日以内の大手術。