Thiotepa i kombination med Pirtobrutinib (en BTK-hämmare) och Sintilimab (en PD-1-hämmare) för sköra eller återfallande/refraktära primära eller sekundära lymfom i centrala nervsystemet

Inklusionskriterier:

1. Histopatologiskt bekräftad återkommande primär centralnervös lymfom (PCNSL) av B-cellslinje, eller sekundärt centralnervöst lymfom (SCNSL) med tidigare bekräftat B-cellsursprung primärt skada men utan tecken på aktiv systemisk extracraniell involvering.
2. Patienterna eller deras lagliga vårdnadshavare ger frivilligt skriftligt informerat samtycke.
3. Ålder>=18 år, både män och kvinnor.
4. Karnofsky Performance Status (KPS) poäng>=40.
5. Patienter bedömda olämpliga för metotrexat (MTX)-baserad systemisk kemoterapi ("olämpliga"), inklusive men inte begränsat till: patienter bedömda som olämpliga för kemoterapi eller sköra enligt förenklade geriatriska bedömningskriterier (sGA); patienter med kontraindikationer mot MTX (t.ex. njurinsufficiens, serös kavitetsvätskeansamling, oral mukosit, etc.); eller patienter som vägrar högdos metotrexat (HD-MTX) kemoterapi.
6. Livslängd större än 3 månader, enligt bedömning av forskaren.
7. Patienter med parenchymala lesioner (>10*10mm) på kontrastförstärkt kraniell MR eller de med endast leptomeningeal sjukdom, kräver cytologisk undersökning av cerebrospinalvätska (CSF) för att bekräfta närvaro av lymfomceller och/eller avbildningsfynd överensstämmer med CSF-resultat. Dessa bedömningar måste slutföras inom 14 dagar före inkludering.
8. Om patienterna har fått tidigare antitumörbehandling, måste alla behandlingsrelaterade icke-hematologiska toxiciteter ha återhämtats till grad 1 eller baslinje (enligt NCI CTCAE version 5.0, med undantag för håravfall).

9. Benmärg och organfunktion måste uppfylla följande kriterier (utan transfusion, G-CSF-stöd eller korrigerande terapi inom 14 dagar före informerat samtycke):

   1. Hematologisk: Absolut neutrofilt antal (ANC) >=1.5*10^9/L (1500/mm^3), trombocyter >=75*10^9/L, hemoglobin>=8 g/dL (Om benmärg är involverad, då trombocyter>=50*10^9/L, ANC >=1.0*10^9/L, och hemoglobin>=7 g/dL är acceptabla).
   2. Hepatisk: Totalt bilirubin <=1.5 × övre referensgräns (ULN); aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) <=2.5 × ULN.
   3. Renal: Serumkreatinin <=1.5 × ULN eller uppskattad kreatininclearance >=60 mL/min.
   4. Koagulation: INR <=1.5 × ULN; PT och APTT <=1.5 × ULN (om inte subjektet får antikoagulantbehandling och vid screening är PT och APTT inom det förväntade terapeutiska intervallet för antikoagulantregimen).
10. För subjekt i reproduktiv ålder kvinnor och fertil män, under hela studieperioden och inom 3 månader efter behandlingsavbrott, får de inte ha några befruktningsplaner med sina partner. Under hela studieperioden och inom 3 månader efter behandlingsavbrott, måste en av följande åtgärder vidtas för effektiv preventivmedel: avhållsamhet, fysiska preventivmedel (såsom sterilisering eller kondomer), och användning av hormonella preventivmedelsläkemedel (som måste starta minst 3 månader före första administration vid inkludering). För manliga subjekt är spermadonation förbjuden från behandlingsstart till 3 månader efter behandlingsupphörande.
11. Vilja och förmåga att genomgå multipla MR/CT-skanneringar och en förväntad förmåga att genomgå lumbalpunktion.

Förmåga att svälja oral medicin utan svårighet.

Exklusionskriterier:

1. Patienter med sekundärt centralnervöst lymfom (SCNSL) som har lesioner utanför CNS och kräver systemisk behandling.
2. Fått kemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller antikroppsbaserade behandlingar för antitumörändamål inom 4 veckor före första administration (eller inom 5 halveringstider), de som använt småmolekylära målmediciner eller traditionell kinesisk medicin med antitumörindikationer inom 2 veckor, och de som fått monoklonal antikroppskonjugat läkemedelsbehandlingar inom 10 veckor.
3. Mottagande av något vaccin (inklusive men inte begränsat till vacciner för COVID-19, influensa, lunginflammation, bältros, hepatit B, etc.) inom 4 veckor före att ta medicinen för första gången.
4. Samtidig inkludering i en annan interventionell klinisk studie, eller mindre än 4 veckor mellan sista dosen av tidigare klinisk prövningsbehandling och första dosen i denna studie.
5. Tidigare behandling med tiotepa, PD-1-hämmare eller BTK-hämmare är inte utesluten som standard men kräver nytta-riskbedömning av forskaren. Subjekt med historia av grad >=3 immunrelaterade biverkningar (enligt NCI CTCAE v5.0) tillskrivna dessa ämnen är uteslutna.
6. Historia av aktiv blödning inom 4 veckor före första dos; behov av terapeutisk antikoagulation under studien (t.ex. warfarin eller vitamin K-antagonister); eller vilket tillstånd som helst associerat med förhöjd blödningsrisk eller koagulopati enligt forskarens bedömning (t.ex. högrisk esofagusvaricer, aktiv ulcussjukdom).
7. Behandling med måttliga eller starka CYP3A4/5-hämmare eller induktorer krävs inom 2 veckor före första administration eller under studieperioden.
8. Samtidig närvaro av andra maligna tumörer som kräver antineoplastisk behandling.

9. Ha okontrollerade eller betydande kardiovaskulära sjukdomar, inklusive (men inte begränsat till):

   1. Något av följande tillstånd inträffande inom 6 månader före första administration: kongestiv hjärtsvikt med New York Heart Association klass >= 3, hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, arytmi som kräver behandling vid screening, eller vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 50%;
   2. Primär kardiomyopati (t.ex. dilaterad kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen högerkammarkardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, oklassificerad kardiomyopati);
   3. En historia av kliniskt signifikant QTc-intervallförlängning, andra gradens typ II atrioventrikulärt block, tredje gradens atrioventrikulärt block, eller ett QTc-intervall > 470ms (för kvinnor) och > 450ms (för män);
   4. Atriumfibrillering (EHRA klass>= 2b);
   5. Dåligt kontrollerad hypertoni, som bedöms olämplig för studie deltagande av forskaren.
10. Aktiv okontrollerad infektion som kräver intravenös antimikrobiell behandling.
11. Patienter med aktiv kronisk hepatit B, aktiv kronisk hepatit C, eller syfilis. Patienter som testar positivt för hepatit B ytantigen eller hepatit C virus antikropp under screeningsperioden måste genomgå ytterligare tester för HBV DNA titern (som inte får överstiga 1000 IU/ml) och HCV RNA (som inte får överstiga det lägre detektionsgränsen för analysen) innan de är berättigade till inkludering i försöket. Hepatit B virusbärare, patienter med hepatit B stabiliserad efter läkemedelsbehandling, och patienter med botad hepatit C kan inkluderas.
12. Patienter med känd historia av HIV-infektion och/eller AIDS.
13. Kliniskt signifikanta gastrointestinala avvikelser som kan påverka läkemedelsintag, transport eller absorption (t.ex. oförmåga att svälja, kronisk diarré, tarmobstruktion), eller total gastrektomi.
14. Autolog transplantation inom 3 månader, eller organ eller allogen stamcellstransplantation inom 6 månader, före undertecknande av informerat samtyckesformulär.
15. Graviditet eller amning.
16. Stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före första dosering, exklusive postkirurgiska följdtillstånd av intrakraniell blödning.
17. Historia eller nuvarande närvaro av lungfibros, interstitiell pneumoni, pneumokonios, strålpneumonit, eller liknande tillstånd, bedömd av forskaren som gör subjektet olämpligt för deltagande i försöket.
18. Deltagare som forskaren anser olämpliga för studien på grund av existerande njursjukdom, nerv/psykiatrisk, leversjukdom eller endokrina sjukdomar, eller av någon annan anledning bedömd av forskaren.

19. Uteslut patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller en historia av det, inklusive men inte begränsat till: immunrelaterade neurologiska störningar, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barré syndrom, myastenia gravis, SLE, bindvävssjukdom, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom (Crohns eller ulcerös kolit), hepatit, TEN, Stevens-Johnson syndrom, antifosfolipid syndrom.

    Notera: tillåt subjekt med vitiligo, eksem, typ 1 diabetes, eller endokrina störningar (t.ex. tyreoidit på fysiologisk steroidersättning). Subjekt med reumatoid artrit/andra artropatier, Sjögrens syndrom, kontrollerad celiaki, eller psoriasis behandlad endast topiskt, och de seropositiva (ANA, antityreoidea antikroppar, etc.) måste bedömas för målorgansinvolvering och behov av systemisk terapi; om ingen av dessa föreligger, kan de inkluderas.

20. Större kirurgi inom 28 dagar före första studiedosen, som bestäms av forskaren.