Thiotepa v kombinaci s pirtobrutinibem (inhibitor BTK) a sintilimabem (inhibitor PD-1) pro křehké nebo relabující/refrakterní primární či sekundární lymfomy centrálního nervového systému

Inkluzní kritéria:

1. Histopatologicky potvrzený relaps primárního lymfomu centrálního nervového systému (PCNSL) B-buněčné linie nebo sekundárního lymfomu centrálního nervového systému (SCNSL) s dříve potvrzeným primárním ložiskem B-buněčného původu, ale bez známek aktivního mimolebečního systémového postižení.
2. Pacienti nebo jejich zákonní zástupci poskytují dobrovolný písemný informovaný souhlas.
3. Věk ≥ 18 let, muži i ženy.
4. Skóre Karnofského výkonnostního stavu (KPS) ≥ 40.
5. Pacienti považovaní za nevhodné pro systémovou chemoterapii založenou na metotrexátu (MTX) („nezpůsobilí“), včetně, ale ne omezeno na: pacienty hodnocené jako nevhodné pro chemoterapii nebo křehké podle zjednodušených kritérií geriatrického hodnocení (sGA); pacienty s kontraindikacemi pro MTX (např. renální insuficience, výpotky serózních dutin, orální mukozitida apod.); nebo pacienty, kteří odmítají chemoterapii vysokými dávkami metotrexátu (HD-MTX).
6. Očekávaná délka života delší než 3 měsíce podle posouzení vyšetřovatele.
7. Pacienti s parenchymálními lézemi (>10×10 mm) na kontrastem zesílené magnetické rezonanci mozku nebo pouze s leptomeningeálním onemocněním vyžadují cytologické vyšetření mozkomíšního moku (CSF) k potvrzení přítomnosti lymfomových buněk a/nebo zobrazovací nálezy v souladu s výsledky CSF. Tato hodnocení musí být dokončena do 14 dnů před zařazením.
8. Pokud pacienti dříve podstoupili protinádorovou léčbu, všechny související nehematologické toxicity se musí zotavit na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu (podle NCI CTCAE verze 5.0, s výjimkou alopecie).

9. Funkce kostní dřeně a orgánů musí splňovat následující kritéria (bez transfuze, podpory G-CSF nebo korektivní terapie do 14 dnů před informovaným souhlasem):

   1. Hematologická: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l (1500/mm^3), trombocyty ≥ 75 × 10^9/l, hemoglobin ≥ 8 g/dl (pokud je postižena kostní dřeň, jsou přijatelné trombocyty ≥ 50 × 10^9/l, ANC ≥ 1,0 × 10^9/l a hemoglobin ≥ 7 g/dl).
   2. Jaterní: celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN.
   3. Ledvinná: sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min.
   4. Koagulace: INR ≤ 1,5 × ULN; PT a APTT ≤ 1,5 × ULN (pokud subjekt nepodstupuje antikoagulační terapii a při screeningu jsou PT a APTT v očekávaném terapeutickém rozmezí pro antikoagulační režim).
10. Pro subjekty v reprodukčním věku – ženy a plodní muži – během celého období studie a do 3 měsíců po přerušení léčby nesmějí mít s partnery žádné plány na početí. Během celého období studie a do 3 měsíců po přerušení léčby musí být přijato jedno z následujících opatření pro účinnou antikoncepci: abstinence, fyzická antikoncepce (např. sterilizace nebo kondomy) a užívání hormonálních antikoncepčních léků (které musí začít nejméně 3 měsíce před prvním podáním při zařazení). U mužských subjektů je zakázáno darování spermií od začátku léčby do 3 měsíců po ukončení léčby.
11. Ochota a schopnost podstoupit více vyšetření MRI/CT a očekávaná schopnost podstoupit lumbální punkci.

Schopnost bez obtíží polykat perorální léky.

Exkluzní kritéria:

1. Pacienti se sekundárním lymfomem centrálního nervového systému (SCNSL), kteří mají léze mimo CNS a vyžadují systémovou léčbu.
2. Podstoupili chemoterapii, radioterapii, imunoterapii nebo léčbu založenou na protilátkách za protinádorovým účelem do 4 týdnů před prvním podáním (nebo do 5 poločasů rozpadu), ti, kteří užívali malé molekulární cílené léky nebo tradiční čínskou medicínu s protinádorovými indikacemi do 2 týdnů, a ti, kteří podstoupili léčbu monoklonálními protilátkami konjugovanými s léčivy do 10 týdnů.
3. Příjem jakékoli vakcíny (včetně, ale ne omezeno na vakcíny proti COVID-19, chřipce, pneumonii, pásovému oparu, hepatitidě B apod.) do 4 týdnů před prvním užitím léku.
4. Současné zařazení do jiné intervenční klinické studie nebo méně než 4 týdny mezi poslední dávkou předchozí klinické studie a první dávkou v této studii.
5. Předchozí léčba thiotepou, inhibitory PD-1 nebo inhibitory BTK není automaticky vyloučena, ale vyžaduje posouzení přínosu a rizika vyšetřovatelem. Subjekty s anamnézou imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků stupně ≥ 3 (podle NCI CTCAE v5.0) připisovaných těmto látkám jsou vyloučeny.
6. Anamnéza aktivního krvácení do 4 týdnů před první dávkou; potřeba terapeutické antikoagulace během studie (např. warfarin nebo antagonisté vitaminu K); nebo jakýkoli stav spojený se zvýšeným rizikem krvácení nebo koagulopatií podle posouzení vyšetřovatele (např. vysokorizikové jícnové varixy, aktivní ulcerózní onemocnění).
7. Léčba středními nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4/5 je vyžadována do 2 týdnů před prvním podáním nebo během období studie.
8. Současná přítomnost dalších maligních nádorů vyžadujících protinádorovou léčbu.

9. Přítomnost nekontrolovaných nebo významných kardiovaskulárních onemocnění, včetně (ale ne omezeno na):

   1. Některý z následujících stavů vyskytujících se do 6 měsíců před prvním podáním: městnavé srdeční selhání s Newyorskou srdeční asociací třídy ≥ 3, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, arytmie vyžadující léčbu při screeningu nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %.
   2. Primární kardiomyopatie (např. dilatační kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, arytmogenní kardiomyopatie pravé komory, restriktivní kardiomyopatie, neklasifikovaná kardiomyopatie).
   3. Anamnéza klinicky významného prodloužení intervalu QTc, atrioventrikulárního bloku druhého stupně typu II, atrioventrikulárního bloku třetího stupně nebo intervalu QTc > 470 ms (pro ženy) a > 450 ms (pro muže).
   4. Fibrilace síní (třída EHRA ≥ 2b).
   5. Špatně kontrolovaná hypertenze, která je považována vyšetřovatelem za nevhodnou pro účast ve studii.
10. Aktivní nekontrolovaná infekce vyžadující intravenózní antimikrobiální léčbu.
11. Pacienti s aktivní chronickou hepatitidou B, aktivní chronickou hepatitidou C nebo syfilis. Pacienti, kteří jsou během screeningového období pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátku proti viru hepatitidy C, musí podstoupit další testy na titr HBV DNA (který nesmí překročit 1000 IU/ml) a HCV RNA (který nesmí překročit dolní detekční limit testu), než budou způsobilí pro zařazení do studie. Nositelé viru hepatitidy B, pacienti s hepatitidou B stabilizovanou po léčbě léky a pacienti s vyléčenou hepatitidou C mohou být zařazeni.
12. Pacienti se známou anamnézou infekce HIV a/nebo AIDS.
13. Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit příjem, transport nebo absorpci léčiva (např. neschopnost polykat, chronický průjem, střevní obstrukce), nebo totální gastrektomie.
14. Autologní transplantace do 3 měsíců nebo transplantace orgánu nebo alogenních kmenových buněk do 6 měsíců před podpisem informovaného souhlasu.
15. Těhotenství nebo kojení.
16. Cévní mozková příhoda nebo nitrolební krvácení do 6 měsíců před prvním podáním, s výjimkou pooperačních následků nitrolebního krvácení.
17. Anamnéza nebo současná přítomnost plicní fibrózy, intersticiální pneumonie, pneumokoniózy, radiační pneumonitidy nebo podobných stavů, které jsou podle výzkumníka považovány za činící subjekt nevhodným pro účast ve studii.
18. Účastníci, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro studii z důvodu stávajících onemocnění ledvin, nervových/duševních, jaterních nebo endokrinních onemocnění nebo z jakéhokoli jiného důvodu posouzeného výzkumníkem.

19. Vyloučeni jsou pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo anamnézou takového onemocnění, včetně, ale ne omezeno na: imunitně zprostředkované neurologické poruchy, roztroušenou sklerózu, autoimunitní (demyelinizační) neuropatii, Guillainův-Barrého syndrom, myasthenia gravis, SLE, onemocnění pojivové tkáně, sklerodermii, zánětlivá onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida), hepatitidu, TEN, Stevensův-Johnsonův syndrom, antifosfolipidový syndrom.

    Poznámka: povoleny jsou subjekty s vitiligem, ekzémem, diabetem 1. typu nebo endokrinními poruchami (např. tyreoiditida na fyziologické substituci steroidy). Subjekty s revmatoidní artritidou/jinými artropatiemi, Sjögrenovým syndromem, kontrolovanou celiakií nebo psoriázou léčenou pouze lokálně a ty, které jsou séropozitivní (ANA, protilátky proti štítné žláze apod.), musí být hodnoceny na postižení cílových orgánů a potřebu systémové léčby; pokud není přítomno ani jedno, mohou být zařazeny.

20. Závažný chirurgický výkon do 28 dnů před první studijní dávkou podle posouzení vyšetřovatele.