취약 또는 재발/불응성 원발성 또는 이차성 중추신경계 림프종을 위한 티오테파와 피르토브루티닙(BTK 억제제) 및 신틸리맙(PD-1 억제제) 병용 요법

포함 기준:

1. 조직병리학적으로 확인된 재발성 원발성 중추신경계 림프종(PCNSL)의 B세포 계열, 또는 이전에 확인된 B세포 기원의 원발 병변을 가진 이차성 중추신경계 림프종(SCNSL)으로 두개외 전신 침범의 활성 증거가 없는 경우.
2. 환자 또는 법적 보호자가 자발적으로 서면 동의서를 제공함.
3. 연령>=18세, 남성 및 여성 모두.
4. 카르노프스키 수행 상태(KPS) 점수>=40.
5. 메토트렉세이트(MTX) 기반 전신 화학요법에 부적합한 것으로 간주되는 환자("부적합"), 다음을 포함하되 이에 국한되지 않음: 단순화된 노인 평가(sGA) 기준에 따라 화학요법에 부적합하거나 허약한 것으로 평가된 환자; MTX에 대한 금기증이 있는 환자(예: 신부전, 장액강 삼출, 구강 점막염 등); 또는 고용량 메토트렉세이트(HD-MTX) 화학요법을 거부하는 환자.
6. 연구자의 판단에 따라 3개월 이상의 기대 생존 기간.
7. 조영증강 두부 MRI에서 실질 병변(>10*10mm)이 있는 환자 또는 연수막 질환만 있는 환자의 경우, 림프종 세포의 존재를 확인하고/또는 뇌척수액 결과와 일치하는 영상 소견을 얻기 위해 뇌척수액(CSF)의 세포학적 검사가 필요함. 이러한 평가는 등록 전 14일 이내에 완료되어야 함.
8. 환자가 이전에 항종양 치료를 받은 경우, 모든 치료 관련 비혈액학적 독성은 등급 1 또는 기저치로 회복되어야 함(NCI CTCAE 버전 5.0 기준, 탈모 제외).

9. 골수 및 장기 기능은 다음 기준을 충족해야 함(동의서 작성 전 14일 이내에 수혈, G-CSF 지원 또는 교정 치료 없이):

   1. 혈액학적: 절대호중구수(ANC) >=1.5*10^9/L (1500/mm^3), 혈소판 >=75*10^9/L, 헤모글로빈>=8 g/dL (골수가 침범된 경우 혈소판>=50*10^9/L, ANC >=1.0*10^9/L, 헤모글로빈>=7 g/dL 허용).
   2. 간: 총 빌리루빈 <=1.5 × 상한 정상치(ULN); 아스파테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) <=2.5 × ULN.
   3. 신장: 혈청 크레아티닌 <=1.5 × ULN 또는 예상 크레아티닌 청소율 >=60 mL/min.
   4. 응고: INR <=1.5 × ULN; PT 및 APTT <=1.5 × ULN (대상자가 항응고제 치료를 받고 있으며 선별 시 PT 및 APTT가 항응고제 요법의 예상 치료 범위 내에 있는 경우 제외).
10. 가임기 여성 및 가임력 있는 남성 대상자의 경우, 전체 연구 기간 동안 및 치료 중단 후 3개월 이내에 배우자와 임신 계획이 없어야 함. 전체 연구 기간 동안 및 치료 중단 후 3개월 이내에 다음 중 하나의 효과적인 피임 조치를 취해야 함: 금욕, 물리적 피임(불임 수술 또는 콘돔 사용), 호르몬 피임약 사용(등록 시 첫 투약 최소 3개월 전부터 시작해야 함). 남성 대상자의 경우 치료 시작부터 치료 중단 후 3개월까지 정자 기증이 금지됨.
11. 다중 MRI/CT 스캔을 수행할 의지와 능력, 그리고 요추 천자를 수행할 것으로 예상되는 능력.

경구 약물을 어려움 없이 삼킬 수 있는 능력.

제외 기준:

1. 중추신경계 외 병변이 있고 전신 치료가 필요한 이차성 중추신경계 림프종(SCNSL) 환자.
2. 첫 투약 4주 이내(또는 5 반감기 이내)에 항종양 목적으로 화학요법, 방사선요법, 면역요법 또는 항체 기반 치료를 받은 자, 2주 이내에 항종양 적응증의 소분자 표적 치료제 또는 한약을 사용한 자, 10주 이내에 단일클론항체 접합제 치료를 받은 자.
3. 첫 투약 4주 이내에 백신(COVID-19, 인플루엔자, 폐렴, 대상포진, B형 간염 등 백신 포함, 이에 국한되지 않음) 접종.
4. 다른 중재적 임상 연구에 동시 참여, 또는 이전 임상 시험 치료의 마지막 투약과 본 연구의 첫 투약 간격이 4주 미만인 경우.
5. 티오테파, PD-1 억제제 또는 BTK 억제제로의 이전 치료는 기본적으로 제외되지 않으나 연구자의 편익-위험 평가가 필요함. 이러한 약제로 인한 등급 >=3의 면역 관련 이상반응( NCI CTCAE v5.0 기준) 병력이 있는 대상자는 제외됨.
6. 첫 투약 4주 이내 활동성 출혈 병력; 연구 기간 동안 치료적 항응고 요법 필요(예: 와파린 또는 비타민 K 길항제); 또는 연구자의 판단에 따라 출혈 위험 증가 또는 응고병증과 관련된 상태(예: 고위험 식도 정맥류, 활동성 궤양 질환).
7. 첫 투약 2주 이내 또는 연구 기간 동안 중간 또는 강한 CYP3A4/5 억제제 또는 유도제 치료 필요.
8. 항종양 치료가 필요한 다른 악성 종양의 동시 존재.

9. 조절되지 않거나 중대한 심혈관 질환의 존재, 다음을 포함하되 이에 국한되지 않음:

   1. 첫 투약 6개월 이내 발생한 다음 조건 중 하나: 뉴욕심장협회 분류 >=3의 울혈성 심부전, 심근경색, 불안정 협심증, 선별 시 치료가 필요한 부정맥, 또는 좌심실 구혈률(LVEF) < 50%;
   2. 원발성 심근병증(예: 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 부정맥성 우심실 심근병증, 제한성 심근병증, 미분류 심근병증);
   3. 임상적으로 유의한 QTc 간격 연장, 2도 2형 방실 차단, 3도 방실 차단 병력, 또는 QTc 간격 > 470ms(여성) 및 > 450ms(남성);
   4. 심방세동(EHRA 등급>= 2b);
   5. 조절되지 않는 고혈압으로 연구자가 연구 참여에 부적합하다고 판단하는 경우.
10. 정맥 내 항균 치료가 필요한 활동성 조절되지 않는 감염.
11. 활동성 만성 B형 간염, 활동성 만성 C형 간염 또는 매독 환자. 선별 기간 동안 B형 간염 표면 항원 또는 C형 간염 바이러스 항체 양성 반응을 보이는 환자는 시험 등록 자격을 얻기 전에 HBV DNA 역가(1000 IU/ml를 초과하지 않아야 함) 및 HCV RNA(검사 하한 검출 한계를 초과하지 않아야 함)에 대한 추가 검사를 받아야 함. B형 간염 바이러스 보유자, 약물 치료 후 B형 간염이 안정된 환자, 치료된 C형 간염 환자는 등록될 수 있음.
12. HIV 감염 및/또는 AIDS 병력이 알려진 환자.
13. 약물 섭취, 운반 또는 흡수에 영향을 미칠 수 있는 임상적으로 유의한 위장관 이상(예: 삼킴 곤란, 만성 설사, 장 폐쇄) 또는 전체 위 절제술.
14. 동의서 서명 전 3개월 이내 자가 조혈모세포 이식, 또는 6개월 이내 장기 또는 동종 조혈모세포 이식.
15. 임신 또는 수유.
16. 첫 투약 6개월 이내 뇌졸중 또는 두개내 출혈, 두개내 출혈의 수술 후 후유증 제외.
17. 폐 섬유증, 간질성 폐렴, 진폐증, 방사선 폐렴 또는 유사 상태의 병력 또는 현재 존재로 연구자가 대상자의 시험 참여에 부적합하다고 판단하는 경우.
18. 연구자가 기존 신장, 신경/정신, 간 또는 내분비 질환으로 인해, 또는 연구자가 판단한 기타 이유로 연구에 부적합하다고 간주하는 참가자.

19. 활동성 자가면역 질환 또는 그 병력이 있는 환자를 제외함, 다음을 포함하되 이에 국한되지 않음: 면역 관련 신경계 장애, 다발성 경화증, 자가면역(탈수초성) 신경병증, 길랭-바레 증후군, 중증 근무력증, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 결체조직 질환, 경피증, 염증성 장질환(크론병 또는 궤양성 대장염), 간염, 독성 표피 괴사용해(TEN), 스티븐스-존슨 증후군, 항인지질 증후군.

    참고: 백반증, 습진, 1형 당뇨병 또는 내분비 장애(예: 생리적 스테로이드 대체 요법을 받는 갑상선염)가 있는 대상자는 허용됨. 류마티스 관절염/기타 관절병증, 쇼그렌 증후군, 조절된 설탕병, 또는 국소 치료만 받는 건선이 있는 대상자, 그리고 혈청 양성(ANA, 항갑상선 항체 등)인 대상자는 표적 장기 침범 및 전신 치료 필요성에 대해 평가받아야 함; 둘 다 없는 경우 등록될 수 있음.

20. 연구자의 판단에 따라 첫 연구 투약 28일 이내 주요 수술.