Thiotepa yhdistettynä Pirtobrutinibiin (BTK-estäjä) ja Sintilimabiin (PD-1-estäjä) heikentyneille tai uusiutuneille/refraktaarisille primaarisille tai sekundaarisille keskushermoston lymfoomeille

Inkluusio-kriteerit:

1. Histopatologisesti varmistettu relapsoitunut primaarinen keskushermoston lymfooma (PCNSL) B-solulinjasta tai sekundaarinen keskushermoston lymfooma (SCNSL), jolla on aiemmin varmistettu B-soluperäinen primaarinen leesio, mutta ilman todisteita aktiivisesta ekstrakraniaalisesta systeemisestä osallistumisesta.
2. Potilaat tai heidän lailliset huoltajansa antavat vapaaehtoisen kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.
3. Ikä ≥18 vuotta, sekä miehet että naiset.
4. Karnofsky-toimintakyky (KPS) -pistemäärä ≥40.
5. Potilaat, joita pidetään soveltumattomina metotreksaattiin (MTX) perustuvaan systeemiseen kemoterapiaan ("soveltumaton"), mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: potilaat, joita arvioidaan soveltumattomiksi kemoterapiaan tai heikkoiksi yksinkertaistetun geriatrinen arvioinnin (sGA) kriteerien mukaan; potilaat, joilla on kontraindikaatioita MTX:lle (esim. munuaisten vajaatoiminta, seroositiehytvuodot, suun limakalvotulehdus jne.); tai potilaat, jotka kieltäytyvät suurannoksisesta metotreksaatti (HD-MTX) -kemoterapiasta.
6. Enemmän kuin 3 kuukauden elinajanodote tutkijan arvion mukaan.
7. Potilaat, joilla on parenkymaalisia leesioita (>10*10 mm) kontrastivahvisteisessa kallon magneettikuvauksessa tai joilla on vain leptomeningeaalinen tauti, vaativat cerebrospinalnesteen (CSF) sytologisen tutkimuksen lymfoomasolujen läsnäolon vahvistamiseksi ja/tai kuvantamislöydöksiä, jotka vastaavat CSF-tuloksia. Nämä arvioinnit on suoritettava 14 päivän kuluessa ennen rekrytointia.
8. Jos potilaat ovat saaneet aiempaa antikasvainhoitoa, kaikkien hoidon liittyvien ei-hematologisten myrkyllisyyksien on palaututtava tasolle 1 tai perustasolle (NCI CTCAE versio 5.0 mukaan, lukuun ottamatta kaljuuntumista).

9. Luunydin ja elinten toiminnan on täytettävä seuraavat kriteerit (ilman verensiirtoa, G-CSF-tukea tai korjaavaa hoitoa 14 päivän kuluessa ennen tietoon perustuvaa suostumusta):

   1. Hematologinen: Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥1,5×10^9/l (1500/mm^3), verihiutaleet ≥75×10^9/l, hemoglobiini ≥8 g/dl (jos luuydin on osallisena, niin verihiutaleet ≥50×10^9/l, ANC ≥1,0×10^9/l ja hemoglobiini ≥7 g/dl ovat hyväksyttäviä).
   2. Hepaattinen: Kokonaisbilirubiini ≤1,5 × yläraja (ULN); aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤2,5 × ULN.
   3. Renaalinen: Seerumin kreatiniini ≤1,5 × ULN tai arvioitu kreatiniinin puhdistus ≥60 ml/min.
   4. Hyyttymä: INR ≤1,5 × ULN; PT ja APTT ≤1,5 × ULN (paitsi jos koehenkilö saa antikoagulanttihoidon ja seulonnassa PT ja APTT ovat antikoagulanttihoidon odotetulla terapialla).
10. Sukukypsiä naisia ja hedelmällisiä miehiä koskeville koehenkilöille koko tutkimusjakson aikana ja 3 kuukauden kuluessa hoidon keskeyttämisestä heillä ei saa olla hedelmöityssuunnitelmia kumppaneidensa kanssa. Koko tutkimusjakson aikana ja 3 kuukauden kuluessa hoidon keskeyttämisestä on käytettävä yhtä seuraavista tehokkaista ehkäisymenetelmistä: pidättyminen seksistä, fyysinen ehkäisy (kuten sterilointi tai kondomi) ja hormonisten ehkäisylääkkeiden käyttö (joiden on alettava vähintään 3 kuukautta ennen ensimmäistä annostelua rekrytoinnin yhteydessä). Miehille koehenkilöille spermanluovutus on kielletty hoidon aloittamisesta 3 kuukauteen hoidon lopettamisen jälkeen.
11. Halukkuus ja kyky suorittaa useita magneettikuvauksia/tietokonetomografioita ja odotettu kyky suorittaa lumbaalipunktio.

Kyky nieleä suun kautta annettavaa lääkettä ilman vaikeuksia.

Ekskluusio-kriteerit:

1. Potilaat, joilla on sekundaarinen keskushermoston lymfooma (SCNSL) ja joilla on leesioita keskushermoston ulkopuolella ja jotka vaativat systeemistä hoitoa.
2. Saanut kemoterapiaa, sädehoitoa, immunoterapiaa tai vasta-ainepohjaista hoitoa antikasvaintarkoituksessa 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annostelua (tai 5 puoliintumisajan kuluessa), jotka ovat käyttäneet pienen molekyylin kohdennettuja lääkkeitä tai perinteistä kiinalaista lääkitystä antikasvainindikaatioilla 2 viikon kuluessa, ja jotka ovat saaneet monoklonaalivasta-aine konjugaattilääkehoidon 10 viikon kuluessa.
3. Saanut mitä tahansa rokotteita (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen COVID-19-, influenssa-, keuhkokuume-, vyöruusu-, hepatiitti B -rokotteet jne.) 4 viikon kuluessa ennen lääkkeen ensimmäistä ottamista.
4. Samanaikainen osallistuminen toiseen interventiiviseen kliiniseen tutkimukseen tai alle 4 viikkoa edellisen kliinisen tutkimushoidon viimeisen annoksen ja tämän tutkimuksen ensimmäisen annoksen välillä.
5. Aikaisempi hoito tiotepalla, PD-1-estäjillä tai BTK-estäjillä ei ole oletusarvoisesti poissuljettu, mutta vaatii tutkijan hyöty-riskien arvioinnin. Koehenkilöt, joilla on aiempi ≥3 asteen immuunivälitteisten haittatapahtumien historia (NCI CTCAE v5.0 mukaan) näihin aineisiin liittyen, suljetaan pois.
6. Aktiivisen verenvuodon historia 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta; tarve terapeuttiseen antikoagulaatioon tutkimuksen aikana (esim. varfariini tai K-vitamiinin antagonistit); tai mikä tahansa korkeaan verenvuotoriskiin tai hyytymishäiriöön liittyvä tila tutkijan arvion mukaan (esim. korkean riskin ruokatorven varikosit, aktiivinen mahahaavatauti).
7. Vaatimus CYP3A4/5:n keskivoimakkaiden tai voimakkaiden estäjien tai indusoijien käytölle 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annostelua tai tutkimusjakson aikana.
8. Samanaikainen läsnäolo muita pahanlaatuisia kasvaimia, jotka vaativat antineoplastista hoitoa.

9. Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen):

   1. Jokin seuraavista tiloista 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annostelua: kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association -luokituksella ≥3, sydäninfarkti, epävakaa rintakipu, seulonnassa hoidon vaativa rytmihäiriö tai vasemman kammion poiskuljetusfraktio (LVEF) <50%;
   2. Primaarinen kardiomyopatia (esim. dilatoiva kardiomyopatia, hypertrofinen kardiomyopatia, arytmogeeninen oikean kammion kardiomyopatia, restriktiivinen kardiomyopatia, luokittelematon kardiomyopatia);
   3. Kliinisesti merkittävän QTc-välin pitenemisen, toisen asteen tyyppi II atrioventrikulaarisen salpauksen, kolmannen asteen atrioventrikulaarisen salpauksen tai QTc-välin >470 ms (naisille) ja >450 ms (miehille) historia;
   4. Eteisvärinä (EHRA-luokka ≥2b);
   5. Huonosti kontrolloitu hypertonia, jota tutkija pitää sopimattomana tutkimukseen osallistumiseen.
10. Aktiivinen hallitsematon infektio, joka vaatii intravenoosia antimikrobista hoitoa.
11. Potilaat, joilla on aktiivinen krooninen hepatiitti B, aktiivinen krooninen hepatiitti C tai kuppa. Potilaat, joilla seulonnan aikana havaitaan positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni tai hepatiitti C -virus vasta-aine, on suoritettava lisätutkimukset HBV-DNA-titerille (jonka ei saa ylittää 1000 IU/ml) ja HCV-RNA:lle (jonka ei saa ylittää testin alhaisempaa havaitsemisrajaa) ennen kuin he ovat kelvollisia tutkimukseen osallistumaan. Hepatitiitti B -viruksen kantajat, lääkityksen jälkeen stabiloituneen hepatiitti B:n potilaat ja parantuneen hepatiitti C:n potilaat voidaan ottaa mukaan.
12. Potilaat, joilla on tunnettu HIV-infektion ja/tai AIDSin historia.
13. Kliinisesti merkittävät ruoansulatuskanavan poikkeavuudet, jotka voivat vaikuttaa lääkkeen nauttimiseen, kuljetukseen tai imeytymiseen (esim. nielemiskyvyttömyys, krooninen ripuli, suoliston tukos) tai kokonainen mahaleikkaus.
14. Autologinen siirto 3 kuukauden kuluessa tai elinsiirto tai allogeeninen kantasolusiiirto 6 kuukauden kuluessa ennen tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamista.
15. Raskaus tai imetys.
16. Aivohalvaus tai aivoverenvuoto 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annostelua, lukuun ottamatta aivoverenvuodon kirurgisen hoidon jälkiseurauksia.
17. Keuhkokuituumisen, interstisiaalisen keuhkokuumeen, pneumokonioosin, sädekeuhkokuumeen tai vastaavien tilojen historia tai nykyinen läsnäolo, jonka tutkija pitää sopimattomana koehenkilön osallistumiselle tutkimukseen.
18. Osallistujat, joita tutkija pitää sopimattomina tutkimukseen olemassa olevien munuaisten, hermoston/mielenterveyden, maksan tai endokriinisten sairauksien vuoksi tai mistä tahansa muusta syystä, jonka tutkija arvioi.

19. Sulje pois potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai sen historia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: immuunivälitteiset neurologiset häiriöt, MS-tauti, autoimmuuni (demyelinisoiva) neuropatia, Guillain-Barrén oireyhtymä, myasthenia gravis, SLE, sidekudostaudit, skleroderma, tulehdukselliset suolistosairaudet (Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus), hepatiitti, TEN, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, antifosfolipidi-oireyhtymä.

    Huomio: sallitaan koehenkilöt, joilla on vitiligo, ekseema, tyypin 1 diabetes tai endokriiniset häiriöt (esim. tyreoidiitti fysiologisella steroidikorvaushoidolla). Koehenkilöt, joilla on reumaattinen niveltulehdus/muut niveltaudit, Sjögrenin oireyhtymä, kontrolloitu keliakia tai vain topikaalisesti hoidettu psoriaasi, ja ne, jotka ovat seropositiivisia (ANA, kilpirauhasvastaukset jne.), on arvioitava kohde-elimen osallistumisen ja systeemisen hoidon tarpeen suhteen; jos kumpaakaan ei ole, he voidaan ottaa mukaan.

20. Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusannosta tutkijan arvion mukaan.