Tiotepa in combinazione con Pirtobrutinib (un inibitore della BTK) e Sintilimab (un inibitore della PD-1) per il linfoma primario o secondario del sistema nervoso centrale fragile o recidivato/refrattario

Criteri di inclusione:

1. Linfoma primario del sistema nervoso centrale (PCNSL) di origine B-cellulare confermato istopatologicamente in recidiva, o linfoma secondario del sistema nervoso centrale (SCNSL) con una lesione primaria di origine B-cellulare precedentemente confermata ma senza evidenza di coinvolgimento sistemico extracranico attivo.
2. I pazienti o i loro tutori legali forniscono un consenso informato scritto volontario.
3. Età>=18 anni, sia maschi che femmine.
4. Punteggio dello stato di performance Karnofsky (KPS)>=40.
5. Pazienti considerati non idonei per la chemioterapia sistemica a base di metotrexato (MTX) ("non idonei"), inclusi ma non limitati a: pazienti valutati come non idonei per la chemioterapia o fragili secondo i criteri di una valutazione geriatrica semplificata (sGA); pazienti con controindicazioni al MTX (ad esempio, insufficienza renale, versamenti sierosi delle cavità, mucosite orale, ecc.); o pazienti che rifiutano la chemioterapia ad alte dosi di metotrexato (HD-MTX).
6. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi, secondo il giudizio dello sperimentatore.
7. Pazienti con lesioni parenchimali (>10*10mm) alla risonanza magnetica cranica con mezzo di contrasto o quelli con malattia leptomeningea soltanto, richiedono esame citologico del liquido cerebrospinale (CSF) per confermare la presenza di cellule linfomatose e/o reperti di imaging coerenti con i risultati del CSF. Queste valutazioni devono essere completate entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
8. Se i pazienti hanno ricevuto precedenti terapie antitumorali, tutte le tossicità non ematologiche correlate al trattamento devono essersi risolte fino al Grado 1 o al valore basale (secondo NCI CTCAE versione 5.0, ad eccezione dell'alopecia).

9. Il midollo osseo e la funzione d'organo devono soddisfare i seguenti criteri (senza trasfusione, supporto con G-CSF o terapia correttiva entro 14 giorni prima del consenso informato):

   1. Ematologici: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1.5*10^9/L (1500/mm^3), piastrine >=75*10^9/L, emoglobina>=8 g/dL (Se il midollo osseo è coinvolto, allora piastrine>=50*10^9/L, ANC >=1.0*10^9/L e emoglobina>=7 g/dL sono accettabili).
   2. Epatici: Bilirubina totale <=1.5 × limite superiore della norma (ULN); aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <=2.5 × ULN.
   3. Renali: Creatinina sierica <=1.5 × ULN o clearance stimata della creatinina >=60 mL/min.
   4. Coagulazione: INR <=1.5 × ULN; PT e APTT <=1.5 × ULN (a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante e, allo screening, PT e APTT siano entro l'intervallo terapeutico previsto per il regime anticoagulante).
10. Per i soggetti donne in età riproduttiva e uomini fertili, durante l'intero periodo di studio e entro 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento, non devono avere alcun piano di concepimento con i loro partner. Durante l'intero periodo di studio e entro 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento, deve essere adottata una delle seguenti misure per una contraccezione efficace: astinenza, contraccezione fisica (come sterilizzazione o preservativi) e l'uso di farmaci contraccettivi ormonali (che devono iniziare almeno 3 mesi prima della prima somministrazione all'arruolamento). Per i soggetti maschi, la donazione di sperma è vietata dall'inizio del trattamento fino a 3 mesi dopo la cessazione del trattamento.
11. Disponibilità e capacità di sottoporsi a multiple scansioni MRI/TC e una capacità prevista di sottoporsi a puntura lombare.

Capacità di deglutire farmaci per via orale senza difficoltà.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti con linfoma secondario del sistema nervoso centrale (SCNSL) che presentano lesioni al di fuori del SNC e richiedono trattamento sistemico.
2. Aver ricevuto chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o trattamenti a base di anticorpi per scopi antitumorali entro 4 settimane prima della prima somministrazione (o entro 5 emivite), quelli che avevano usato farmaci mirati a piccole molecole o medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali entro 2 settimane, e quelli che avevano ricevuto trattamenti con farmaci coniugati anticorpo-monoclonale entro 10 settimane.
3. Aver ricevuto qualsiasi vaccino (inclusi ma non limitati a vaccini per COVID-19, influenza, polmonite, herpes zoster, epatite B, ecc.) entro 4 settimane prima di assumere il farmaco per la prima volta.
4. Arruolamento contemporaneo in un altro studio clinico interventistico, o meno di 4 settimane tra l'ultima dose del precedente trattamento in studio clinico e la prima dose in questo studio.
5. Trattamento precedente con tiotepa, inibitori PD-1 o inibitori BTK non è escluso di default ma richiede una valutazione beneficio-rischio da parte dello sperimentatore. I soggetti con una storia di eventi avversi correlati all'immunità di Grado >=3 (secondo NCI CTCAE v5.0) attribuiti a questi agenti sono esclusi.
6. Storia di sanguinamento attivo entro 4 settimane prima della prima dose; necessità di anticoagulazione terapeutica durante lo studio (ad esempio, warfarin o antagonisti della vitamina K); o qualsiasi condizione associata a un rischio elevato di sanguinamento o coagulopatia secondo il giudizio dello sperimentatore (ad esempio, varici esofagee ad alto rischio, malattia ulcerosa attiva).
7. Trattamento con inibitori o induttori moderati o forti di CYP3A4/5 è richiesto entro 2 settimane prima della prima somministrazione o durante il periodo di studio.
8. Presenza concomitante di altri tumori maligni che richiedono trattamento antineoplastico.

9. Avere malattie cardiovascolari non controllate o significative, incluse (ma non limitate a):

   1. Una delle seguenti condizioni che si verifica entro 6 mesi prima della prima somministrazione: insufficienza cardiaca congestizia con classe New York Heart Association >= 3, infarto miocardico, angina pectoris instabile, aritmia che richiede trattamento allo screening, o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;
   2. Cardiomiopatia primaria (ad esempio, cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro, cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia non classificata);
   3. Una storia di prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTc, blocco atrioventricolare di secondo grado tipo II, blocco atrioventricolare di terzo grado, o un intervallo QTc > 470ms (per le femmine) e > 450ms (per i maschi);
   4. Fibrillazione atriale (classe EHRA>= 2b);
   5. Ipertensione scarsamente controllata, che è considerata non idonea per la partecipazione allo studio dallo sperimentatore.
10. Infezione attiva non controllata che richiede trattamento antimicrobico endovenoso.
11. Pazienti con epatite B cronica attiva, epatite C cronica attiva o sifilide. Pazienti che risultano positivi all'antigene di superficie dell'epatite B o all'anticorpo del virus dell'epatite C durante il periodo di screening devono sottoporsi a ulteriori test per il titolo di HBV DNA (che non deve superare 1000 IU/ml) e HCV RNA (che non deve superare il limite inferiore di rilevamento del test) prima di essere idonei per l'arruolamento nello studio. Portatori del virus dell'epatite B, pazienti con epatite B stabilizzata dopo trattamento farmacologico e pazienti con epatite C curata possono essere arruolati.
12. Pazienti con una storia nota di infezione da HIV e/o AIDS.
13. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influenzare l'assunzione, il trasporto o l'assorbimento del farmaco (ad esempio, incapacità di deglutire, diarrea cronica, ostruzione intestinale), o gastrectomia totale.
14. Trapianto autologo entro 3 mesi, o trapianto d'organo o di cellule staminali allogeniche entro 6 mesi, prima della firma del modulo di consenso informato.
15. Gravidanza o allattamento.
16. Ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della prima dose, escludendo le sequele post-chirurgiche di sanguinamento intracranico.
17. Storia o presenza attuale di fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni o condizioni simili, considerate dal ricercatore come rendenti il soggetto non idoneo per partecipare alla sperimentazione.
18. Partecipanti che il ricercatore considera non idonei per lo studio a causa di malattie renali, nervose/mentali, epatiche o endocrine esistenti, o per qualsiasi altra ragione giudicata dal ricercatore.

19. Escludere pazienti con malattia autoimmune attiva o una storia di essa, inclusi ma non limitati a: disturbi neurologici correlati all'immunità, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barré, miastenia gravis, LES, malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattie infiammatorie intestinali (Crohn o colite ulcerosa), epatite, TEN, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome da antifosfolipidi.

    Nota: consentire soggetti con vitiligine, eczema, diabete di tipo 1 o disturbi endocrini (ad esempio, tiroidite in terapia sostitutiva fisiologica con steroidi). Soggetti con artrite reumatoide/altre artropatie, sindrome di Sjögren, celiachia controllata, o psoriasi trattata solo localmente, e quelli sieropositivi (ANA, anticorpi anti-tiroide, ecc.) devono essere valutati per il coinvolgimento d'organo bersaglio e la necessità di terapia sistemica; se nessuno dei due è presente, possono essere arruolati.

20. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della prima dose dello studio, come determinato dallo sperimentatore.