Тиотепа в комбинации с пиртобрутинибом (ингибитором BTK) и синтилимабом (ингибитором PD-1) при первичной или вторичной лимфоме центральной нервной системы у ослабленных пациентов или при рецидиве/рефрактерности

Критерии включения:

1. Гистопатологически подтверждённый рецидив первичной лимфомы центральной нервной системы (ПЛЦНС) B-клеточного происхождения или вторичной лимфомы центральной нервной системы (ВЛЦНС) с ранее подтверждённым первичным очагом B-клеточного происхождения, но без признаков активного внечерепного системного поражения.
2. Пациенты или их законные представители предоставляют добровольное письменное информированное согласие.
3. Возраст ≥18 лет, мужчины и женщины.
4. Оценка общего состояния по шкале Карновского (KPS) ≥40.
5. Пациенты, признанные непригодными для системной химиотерапии на основе метотрексата (МТХ) («неподходящие»), включая, но не ограничиваясь: пациентами, оценёнными как непригодные для химиотерапии или ослабленными согласно критериям упрощённой гериатрической оценки (sGA); пациентами с противопоказаниями к МТХ (например, почечная недостаточность, серозные полостные выпоты, оральный мукозит и т.д.); или пациентами, отказывающимися от химиотерапии высокими дозами метотрексата (ВД-МТХ).
6. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев по оценке исследователя.
7. Пациенты с паренхиматозными поражениями (>10*10 мм) на контрастной МРТ головы или только с лептоменингеальной болезнью требуют цитологического исследования спинномозговой жидкости (СМЖ) для подтверждения наличия лимфомных клеток и/или визуализационных находок, соответствующих результатам СМЖ. Эти оценки должны быть завершены в течение 14 дней до включения.
8. Если пациенты ранее получали противоопухолевую терапию, все связанные с лечением негематологические токсичности должны восстановиться до 1 степени или исходного уровня (согласно NCI CTCAE версии 5.0, за исключением алопеции).

9. Функция костного мозга и органов должна соответствовать следующим критериям (без переливания, поддержки G-CSF или корректирующей терапии в течение 14 дней до информированного согласия):

   1. Гематологические: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5*10^9/л (1500/мм³), тромбоциты ≥75*10^9/л, гемоглобин ≥8 г/дл (если вовлечён костный мозг, допустимы тромбоциты ≥50*10^9/л, АНЧ ≥1,0*10^9/л и гемоглобин ≥7 г/дл).
   2. Печёночные: общий билирубин ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН); аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × ВГН.
   3. Почечные: сывороточный креатинин ≤1,5 × ВГН или расчётный клиренс креатинина ≥60 мл/мин.
   4. Коагуляция: МНО ≤1,5 × ВГН; ПВ и АЧТВ ≤1,5 × ВГН (если только субъект не получает антикоагулянтную терапию и при скрининге ПВ и АЧТВ находятся в ожидаемом терапевтическом диапазоне для схемы антикоагуляции).
10. Для субъектов репродуктивного возраста женщин и фертильных мужчин в течение всего периода исследования и в течение 3 месяцев после прекращения лечения они не должны иметь планов зачатия с партнёрами. В течение всего периода исследования и в течение 3 месяцев после прекращения лечения необходимо применять одну из следующих мер эффективной контрацепции: воздержание, физическая контрацепция (например, стерилизация или презервативы) и использование гормональных контрацептивных препаратов (которые должны начаться как минимум за 3 месяца до первого введения при включении). Для мужчин-субъектов запрещено донорство спермы с начала лечения до 3 месяцев после его прекращения.
11. Готовность и способность проходить множественные МРТ/КТ-сканирования и ожидаемая способность проходить люмбальную пункцию.

Способность без затруднений глотать пероральные препараты.

Критерии исключения:

1. Пациенты с вторичной лимфомой центральной нервной системы (ВЛЦНС), у которых есть поражения вне ЦНС и требуется системное лечение.
2. Получавшие химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию или лечение на основе антител в противоопухолевых целях в течение 4 недель до первого введения (или в течение 5 периодов полувыведения), те, кто использовал малые молекулярные таргетные препараты или традиционную китайскую медицину с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель, и те, кто получал лечение моноклональными антителами-конъюгатами в течение 10 недель.
3. Получение любой вакцины (включая, но не ограничиваясь вакцинами от COVID-19, гриппа, пневмонии, опоясывающего лишая, гепатита B и т.д.) в течение 4 недель до первого приёма препарата.
4. Одновременное участие в другом интервенционном клиническом исследовании или менее 4 недель между последней дозой предыдущего клинического испытания и первой дозой в данном исследовании.
5. Предыдущее лечение тиотепой, ингибиторами PD-1 или ингибиторами BTK по умолчанию не исключается, но требует оценки пользы и риска исследователем. Субъекты с историей связанных с этими агентами нежелательных явлений иммунного происхождения степени ≥3 (по NCI CTCAE v5.0) исключаются.
6. История активного кровотечения в течение 4 недель до первой дозы; необходимость терапевтической антикоагуляции во время исследования (например, варфарин или антагонисты витамина K); или любое состояние, связанное с повышенным риском кровотечения или коагулопатией по мнению исследователя (например, высокорисковые варикозные вены пищевода, активная язвенная болезнь).
7. Требуется лечение умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4/5 в течение 2 недель до первого введения или в течение периода исследования.
8. Сопутствующее наличие других злокачественных опухолей, требующих противоопухолевого лечения.

9. Наличие неконтролируемых или значительных сердечно-сосудистых заболеваний, включая (но не ограничиваясь):

   1. Любое из следующих состояний, возникших в течение 6 месяцев до первого введения: застойная сердечная недостаточность с классом по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥3, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, аритмия, требующая лечения при скрининге, или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%;
   2. Первичная кардиомиопатия (например, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, рестриктивная кардиомиопатия, неклассифицированная кардиомиопатия);
   3. История клинически значимого удлинения интервала QTc, атриовентрикулярной блокады второй степени типа II, атриовентрикулярной блокады третьей степени или интервала QTc > 470 мс (для женщин) и > 450 мс (для мужчин);
   4. Фибрилляция предсердий (класс EHRA ≥ 2b);
   5. Плохо контролируемая гипертензия, которая считается исследователем неподходящей для участия в исследовании.
10. Активная неконтролируемая инфекция, требующая внутривенного противомикробного лечения.
11. Пациенты с активным хроническим гепатитом B, активным хроническим гепатитом C или сифилисом. Пациенты, у которых в период скрининга положительный тест на поверхностный антиген гепатита B или антитела к вирусу гепатита C, должны пройти дополнительные тесты на титр ДНК HBV (который не должен превышать 1000 МЕ/мл) и РНК HCV (которая не должна превышать нижний предел обнаружения анализа) до того, как они будут допущены к участию в испытании. Носители вируса гепатита B, пациенты с гепатитом B, стабилизированным после лекарственного лечения, и пациенты с излеченным гепатитом C могут быть включены.
12. Пациенты с известной историей ВИЧ-инфекции и/или СПИДа.
13. Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на приём, транспортировку или всасывание препарата (например, неспособность глотать, хроническая диарея, кишечная непроходимость), или тотальная гастрэктомия.
14. Аутологичная трансплантация в течение 3 месяцев или трансплантация органа или аллогенных стволовых клеток в течение 6 месяцев до подписания информированного согласия.
15. Беременность или лактация.
16. Инсульт или внутричерепное кровоизлияние в течение 6 месяцев до первой дозы, исключая послеоперационные последствия внутричерепного кровотечения.
17. История или текущее наличие лёгочного фиброза, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, радиационного пневмонита или подобных состояний, признанных исследователем делающими субъекта непригодным для участия в испытании.
18. Участники, которых исследователь считает непригодными для исследования из-за существующих заболеваний почек, нервной/психической системы, печени или эндокринных заболеваний или по любой другой причине, оценённой исследователем.

19. Исключаются пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или его историей, включая, но не ограничиваясь: иммуноопосредованные неврологические расстройства, рассеянный склероз, аутоиммунная (демиелинизирующая) нейропатия, синдром Гийена-Барре, миастения гравис, СКВ, заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит), гепатит, ТЭН, синдром Стивенса-Джонсона, антифосфолипидный синдром.

    Примечание: разрешены субъекты с витилиго, экземой, диабетом 1 типа или эндокринными нарушениями (например, тиреоидит на физиологической заместительной терапии стероидами). Субъекты с ревматоидным артритом/другими артропатиями, синдромом Шегрена, контролируемой целиакией или псориазом, леченным только местно, и те, кто серопозитивен (АНА, антитиреоидные антитела и т.д.), должны быть оценены на предмет вовлечения органов-мишеней и необходимости системной терапии; если ни то, ни другое не присутствует, они могут быть включены.

20. Крупная хирургия в течение 28 дней до первой дозы исследования, по определению исследователя.