Tiotepa en combinación con pirtobrutinib (un inhibidor de BTK) y sintilimab (un inhibidor de PD-1) para el linfoma primario o secundario del sistema nervioso central frágil o recidivante/refractario

Criterios de inclusión:

1. Linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL) de linaje de células B confirmado histopatológicamente y recidivante, o linfoma secundario del sistema nervioso central (SCNSL) con una lesión primaria de origen de células B previamente confirmada, pero sin evidencia de afectación sistémica extracraneal activa.
2. Los pacientes o sus tutores legales proporcionan consentimiento informado por escrito voluntario.
3. Edad >= 18 años, tanto hombres como mujeres.
4. Puntuación del estado funcional de Karnofsky (KPS) >= 40.
5. Pacientes considerados no aptos para quimioterapia sistémica basada en metotrexato (MTX) ("no aptos"), incluyendo, pero no limitándose a: pacientes evaluados como no aptos para quimioterapia o frágiles según criterios de evaluación geriátrica simplificada (sGA); pacientes con contraindicaciones para MTX (por ejemplo, insuficiencia renal, derrames en cavidades serosas, mucositis oral, etc.); o pacientes que rechazan quimioterapia con metotrexato a dosis altas (HD-MTX).
6. Expectativa de vida superior a 3 meses, según criterio del investigador.
7. Pacientes con lesiones parenquimatosas (>10*10 mm) en resonancia magnética craneal con contraste o aquellos con enfermedad leptomeníngea únicamente, requieren examen citológico del líquido cefalorraquídeo (LCR) para confirmar la presencia de células linfomatosas y/o hallazgos de imagen consistentes con los resultados del LCR. Estas evaluaciones deben completarse dentro de los 14 días previos a la inclusión.
8. Si los pacientes han recibido terapia antitumoral previa, todas las toxicidades no hematológicas relacionadas con el tratamiento deben haberse recuperado hasta grado 1 o al nivel basal (según NCI CTCAE versión 5.0, exceptuando la alopecia).

9. La función de la médula ósea y de los órganos debe cumplir los siguientes criterios (sin transfusión, apoyo con G-CSF o terapia correctiva dentro de los 14 días previos al consentimiento informado):

   1. Hematológicos: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1.5*10^9/L (1500/mm³), plaquetas >= 75*10^9/L, hemoglobina >= 8 g/dL (si hay afectación de la médula ósea, entonces plaquetas >= 50*10^9/L, ANC >= 1.0*10^9/L y hemoglobina >= 7 g/dL son aceptables).
   2. Hepáticos: Bilirrubina total <= 1.5 × límite superior de la normalidad (LSN); aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <= 2.5 × LSN.
   3. Renales: Creatinina sérica <= 1.5 × LSN o aclaramiento de creatinina estimado >= 60 mL/min.
   4. Coagulación: INR <= 1.5 × LSN; TP y TTPA <= 1.5 × LSN (a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante y, en el cribado, el TP y el TTPA estén dentro del rango terapéutico previsto para el régimen anticoagulante).
10. Para los sujetos mujeres en edad reproductiva y hombres fértiles, durante todo el período del estudio y dentro de los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento, no deben tener planes de concepción con sus parejas. Durante todo el período del estudio y dentro de los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento, se debe tomar una de las siguientes medidas para una anticoncepción efectiva: abstinencia, anticoncepción física (como esterilización o preservativos) y el uso de fármacos anticonceptivos hormonales (que deben iniciarse al menos 3 meses antes de la primera administración tras la inclusión). Para los sujetos masculinos, se prohíbe la donación de esperma desde el inicio del tratamiento hasta 3 meses después del cese del tratamiento.
11. Disposición y capacidad para someterse a múltiples escáneres de resonancia magnética/TAC y capacidad esperada para someterse a punción lumbar.

Capacidad para tragar medicación oral sin dificultad.

Criterios de exclusión:

1. Los pacientes con linfoma secundario del sistema nervioso central (SCNSL) que tengan lesiones fuera del SNC y requieran tratamiento sistémico.
2. Haber recibido quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o tratamientos basados en anticuerpos con fines antitumorales dentro de las 4 semanas previas a la primera administración (o dentro de 5 vidas medias), aquellos que hubieran usado fármacos dirigidos de molécula pequeña o medicina tradicional china con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas, y aquellos que hubieran recibido tratamientos con fármacos conjugados con anticuerpos monoclonales dentro de las 10 semanas.
3. Haber recibido cualquier vacuna (incluyendo, pero no limitándose a, vacunas para COVID-19, gripe, neumonía, herpes zóster, hepatitis B, etc.) dentro de las 4 semanas antes de tomar el medicamento por primera vez.
4. Inscripción concurrente en otro estudio clínico intervencionista, o menos de 4 semanas entre la última dosis del tratamiento de ensayo clínico previo y la primera dosis en este estudio.
5. El tratamiento previo con tiotepa, inhibidores de PD-1 o inhibidores de BTK no está excluido por defecto, pero requiere una evaluación beneficio-riesgo por parte del investigador. Se excluyen sujetos con antecedentes de eventos adversos relacionados con la inmunidad de grado >= 3 (según NCI CTCAE v5.0) atribuidos a estos agentes.
6. Antecedentes de hemorragia activa dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis; necesidad de anticoagulación terapéutica durante el estudio (por ejemplo, warfarina o antagonistas de la vitamina K); o cualquier condición asociada con un riesgo elevado de sangrado o coagulopatía según criterio del investigador (por ejemplo, varices esofágicas de alto riesgo, enfermedad ulcerosa activa).
7. Se requiere tratamiento con inhibidores o inductores moderados o fuertes de CYP3A4/5 dentro de las 2 semanas antes de la primera administración o durante el período del estudio.
8. Presencia concurrente de otros tumores malignos que requieran tratamiento antineoplásico.

9. Tener enfermedades cardiovasculares no controladas o significativas, incluyendo (pero no limitándose a):

   1. Cualquiera de las siguientes condiciones ocurridas dentro de los 6 meses antes de la primera administración: insuficiencia cardíaca congestiva con clase de la Asociación del Corazón de Nueva York >= 3, infarto de miocardio, angina inestable, arritmia que requiera tratamiento en el cribado, o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%;
   2. Cardiomiopatía primaria (por ejemplo, miocardiopatía dilatada, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía no clasificada);
   3. Antecedentes de prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc, bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo II, bloqueo auriculoventricular de tercer grado, o un intervalo QTc > 470 ms (para mujeres) y > 450 ms (para hombres);
   4. Fibrilación auricular (clase EHRA >= 2b);
   5. Hipertensión mal controlada, que sea considerada no apta para la participación en el estudio por el investigador.
10. Infección activa no controlada que requiera tratamiento antimicrobiano intravenoso.
11. Pacientes con hepatitis B crónica activa, hepatitis C crónica activa o sífilis. Los pacientes que den positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B o el anticuerpo del virus de la hepatitis C durante el período de cribado deben someterse a pruebas adicionales para el título de ADN del VHB (que no debe exceder 1000 UI/ml) y ARN del VHC (que no debe exceder el límite inferior de detección del ensayo) antes de ser elegibles para la inclusión en el ensayo. Pueden incluirse portadores del virus de la hepatitis B, pacientes con hepatitis B estabilizada tras tratamiento farmacológico y pacientes con hepatitis C curada.
12. Pacientes con antecedentes conocidos de infección por VIH y/o SIDA.
13. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan afectar la ingesta, transporte o absorción del fármaco (por ejemplo, incapacidad para tragar, diarrea crónica, obstrucción intestinal), o gastrectomía total.
14. Trasplante autólogo dentro de los 3 meses, o trasplante de órgano o de células madre alogénico dentro de los 6 meses, antes de firmar el formulario de consentimiento informado.
15. Embarazo o lactancia.
16. Accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses antes de la primera dosificación, excluyendo secuelas posquirúrgicas de hemorragia intracraneal.
17. Antecedentes o presencia actual de fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonitis por radiación o condiciones similares, consideradas por el investigador como que hacen al sujeto no apto para participar en el ensayo.
18. Participantes que el investigador considere no aptos para el estudio debido a enfermedades renales, nerviosas/mentales, hepáticas o endocrinas existentes, o por cualquier otra razón juzgada por el investigador.

19. Excluir pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de ella, incluyendo pero no limitándose a: trastornos neurológicos relacionados con la inmunidad, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, LES, enfermedad del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (Crohn o colitis ulcerosa), hepatitis, TEN, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome antifosfolípido.

    Nota: se permiten sujetos con vitíligo, eccema, diabetes tipo 1 o trastornos endocrinos (por ejemplo, tiroiditis con reemplazo fisiológico de esteroides). Los sujetos con artritis reumatoide/otras artropatías, síndrome de Sjögren, enfermedad celíaca controlada, o psoriasis tratada solo tópicamente, y aquellos seropositivos (ANA, anticuerpos antitiroideos, etc.) deben ser evaluados por afectación de órganos diana y necesidad de terapia sistémica; si ninguno está presente, pueden ser incluidos.

20. Cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la primera dosis del estudio, según determinación del investigador.