Tiotepa em Combinação com Pirtobrutinib (um Inibidor de BTK) e Sintilimab (um Inibidor de PD-1) para Linfoma Primário ou Secundário do Sistema Nervoso Central Frágil ou Recorrente/Refratário

Critérios de Inclusão:

1. Linfoma primário do sistema nervoso central (PCNSL) de linhagem B confirmado histopatologicamente e recidivante, ou linfoma secundário do sistema nervoso central (SCNSL) com lesão primária de origem B previamente confirmada, mas sem evidência de envolvimento extracraniano sistémico ativo.
2. Os doentes ou os seus representantes legais fornecem consentimento informado escrito voluntário.
3. Idade ≥18 anos, de ambos os sexos.
4. Pontuação no Estado de Performance Karnofsky (KPS) ≥40.
5. Doentes considerados inadequados para quimioterapia sistémica baseada em metotrexato (MTX) ("inaptos"), incluindo, mas não limitado a: doentes avaliados como inadequados para quimioterapia ou frágeis de acordo com os critérios de Avaliação Geriátrica Simplificada (sGA); doentes com contraindicações para MTX (por exemplo, insuficiência renal, efusões de cavidades serosas, mucosite oral, etc.); ou doentes que recusam quimioterapia com metotrexato em alta dose (HD-MTX).
6. Expectativa de vida superior a 3 meses, conforme avaliado pelo investigador.
7. Doentes com lesões parenquimatosas (>10*10 mm) em ressonância magnética craniana com contraste ou aqueles com doença leptomeníngea apenas, requerem exame citológico do líquido cefalorraquidiano (LCR) para confirmar a presença de células de linfoma e/ou achados de imagem consistentes com os resultados do LCR. Estas avaliações devem ser concluídas nos 14 dias anteriores à inclusão.
8. Se os doentes receberam terapia antitumoral prévia, todas as toxicidades não hematológicas relacionadas com o tratamento devem ter recuperado para Grau 1 ou para o valor basal (de acordo com a versão 5.0 do NCI CTCAE, com exceção da alopecia).

9. A função da medula óssea e dos órgãos deve cumprir os seguintes critérios (sem transfusão, suporte com G-CSF ou terapia corretiva nos 14 dias anteriores ao consentimento informado):

   1. Hematológicos: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5*10^9/L (1500/mm³), plaquetas ≥75*10^9/L, hemoglobina ≥8 g/dL (se a medula óssea estiver envolvida, então plaquetas ≥50*10^9/L, ANC ≥1,0*10^9/L e hemoglobina ≥7 g/dL são aceitáveis).
   2. Hepáticos: Bilirrubina total ≤1,5 × limite superior do normal (LSN); aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN.
   3. Renais: Creatinina sérica ≤1,5 × LSN ou depuração de creatinina estimada ≥60 mL/min.
   4. Coagulação: INR ≤1,5 × LSN; TP e TTPA ≤1,5 × LSN (a menos que o participante esteja a receber terapia anticoagulante e, no rastreio, o TP e o TTPA estejam dentro da faixa terapêutica prevista para o regime anticoagulante).
10. Para as participantes do sexo feminino em idade reprodutiva e homens férteis, durante todo o período do estudo e nos 3 meses após a interrupção do tratamento, não devem ter planos de conceção com os seus parceiros. Durante todo o período do estudo e nos 3 meses após a interrupção do tratamento, deve ser tomada uma das seguintes medidas para contraceção eficaz: abstinência, contraceção física (como esterilização ou preservativos) e o uso de fármacos contracetivos hormonais (que devem começar pelo menos 3 meses antes da primeira administração na inclusão). Para os participantes do sexo masculino, a doação de esperma é proibida desde o início do tratamento até 3 meses após a cessação do tratamento.
11. Disposição e capacidade para realizar múltiplas ressonâncias magnéticas/tomografias computorizadas e capacidade esperada para realizar punção lombar.

Capacidade de engolir medicação oral sem dificuldade.

Critérios de Exclusão:

1. Os doentes com linfoma secundário do sistema nervoso central (SCNSL) que tenham lesões fora do SNC e necessitem de tratamento sistémico.
2. Receberam quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou tratamentos baseados em anticorpos para fins antitumorais nas 4 semanas anteriores à primeira administração (ou dentro de 5 meias-vidas), aqueles que usaram fármacos-alvo de pequena molécula ou medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais nas 2 semanas anteriores, e aqueles que receberam tratamentos com fármacos conjugados com anticorpos monoclonais nas 10 semanas anteriores.
3. Receção de qualquer vacina (incluindo, mas não limitado a, vacinas para COVID-19, gripe, pneumonia, herpes zóster, hepatite B, etc.) nas 4 semanas antes de tomar o medicamento pela primeira vez.
4. Inscrição concomitante noutro estudo clínico intervencionista, ou menos de 4 semanas entre a última dose do tratamento do ensaio clínico anterior e a primeira dose neste estudo.
5. Tratamento prévio com tiotepa, inibidores de PD-1 ou inibidores de BTK não é excluído por padrão, mas requer avaliação benefício-risco pelo investigador. Participantes com histórico de eventos adversos relacionados com imunidade de Grau ≥3 (segundo NCI CTCAE v5.0) atribuídos a estes agentes são excluídos.
6. Histórico de hemorragia ativa nas 4 semanas anteriores à primeira dose; necessidade de anticoagulação terapêutica durante o estudo (por exemplo, varfarina ou antagonistas da vitamina K); ou qualquer condição associada a risco elevado de hemorragia ou coagulopatia segundo o julgamento do investigador (por exemplo, varizes esofágicas de alto risco, doença ulcerosa ativa).
7. Tratamento com inibidores ou indutores moderados ou fortes de CYP3A4/5 é necessário nas 2 semanas antes da primeira administração ou durante o período do estudo.
8. Presença concomitante de outros tumores malignos que necessitem de tratamento antineoplásico.

9. Presença de doenças cardiovasculares não controladas ou significativas, incluindo (mas não limitado a):

   1. Qualquer das seguintes condições ocorrendo nos 6 meses anteriores à primeira administração: insuficiência cardíaca congestiva com classe da Associação de Cardiologia de Nova Iorque ≥ 3, enfarte do miocárdio, angina instável, arritmia que requer tratamento no rastreio, ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;
   2. Cardiomiopatia primária (por exemplo, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia arritmogénica do ventrículo direito, cardiomiopatia restritiva, cardiomiopatia não classificada);
   3. Histórico de prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTc, bloqueio auriculoventricular de segundo grau tipo II, bloqueio auriculoventricular de terceiro grau, ou um intervalo QTc > 470 ms (para mulheres) e > 450 ms (para homens);
   4. Fibrilhação auricular (classe EHRA ≥ 2b);
   5. Hipertensão mal controlada, que é considerada inadequada para participação no estudo pelo investigador.
10. Infeção ativa não controlada que requeira tratamento antimicrobiano intravenoso.
11. Doentes com hepatite B crónica ativa, hepatite C crónica ativa ou sífilis. Doentes que testem positivo para antigénio de superfície da hepatite B ou anticorpo do vírus da hepatite C durante o período de rastreio devem realizar testes adicionais para o título de DNA do VHB (que não deve exceder 1000 UI/ml) e RNA do VHC (que não deve exceder o limite inferior de deteção do ensaio) antes de serem elegíveis para inscrição no ensaio. Portadores do vírus da hepatite B, doentes com hepatite B estabilizada após tratamento farmacológico e doentes com hepatite C curada podem ser incluídos.
12. Doentes com histórico conhecido de infeção por VIH e/ou SIDA.
13. Anomalias gastrointestinais clinicamente significativas que possam afetar a ingestão, transporte ou absorção do fármaco (por exemplo, incapacidade de engolir, diarreia crónica, obstrução intestinal) ou gastrectomia total.
14. Transplante autólogo dentro de 3 meses, ou transplante de órgão ou de células estaminais alogénico dentro de 6 meses, antes da assinatura do formulário de consentimento informado.
15. Gravidez ou lactação.
16. Acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à primeira dose, excluindo sequelas pós-cirúrgicas de hemorragia intracraniana.
17. Histórico ou presença atual de fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação ou condições semelhantes, consideradas pelo investigador como tornando o participante inadequado para participar no ensaio.
18. Participantes que o investigador considere inadequados para o estudo devido a doenças renais, neurológicas/mentais, hepáticas ou endócrinas existentes, ou por qualquer outra razão julgada pelo investigador.

19. Excluir doentes com doença autoimune ativa ou histórico da mesma, incluindo, mas não limitado a: doenças neurológicas relacionadas com imunidade, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, LES, doença do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória intestinal (Crohn ou colite ulcerosa), hepatite, TEN, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome antifosfolipídico.

    Nota: permitir participantes com vitiligo, eczema, diabetes tipo 1 ou doenças endócrinas (por exemplo, tiroidite sob reposição fisiológica de esteroides). Participantes com artrite reumatoide/outras artropatias, síndrome de Sjögren, doença celíaca controlada ou psoríase tratada apenas topicamente, e aqueles seropositivos (ANA, anticorpos antitiroideus, etc.) devem ser avaliados quanto ao envolvimento de órgãos-alvo e necessidade de terapia sistémica; se nenhum estiver presente, podem ser incluídos.

20. Cirurgia maior dentro de 28 dias antes da primeira dose do estudo, conforme determinado pelo investigador.