Tiotepe w skojarzeniu z pirtobrutynibem (inhibitorem BTK) i sintilimabem (inhibitorem PD-1) w leczeniu osłabionych pacjentów lub z nawrotowym/opornym pierwotnym lub wtórnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego

Kryteria włączenia:

1. Histopatologicznie potwierdzony nawrotowy pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL) linii B-komórkowej lub wtórny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (SCNSL) z wcześniej potwierdzonym pierwotnym ogniskiem o pochodzeniu B-komórkowym, ale bez dowodów na aktywny pozaczaszkowy zajęcie układowe.
2. Pacjenci lub ich prawni opiekunowie udzielają dobrowolnej pisemnej świadomej zgody.
3. Wiek >=18 lat, zarówno mężczyźni, jak i kobiety.
4. Wskaźnik sprawności Karnofsky'ego (KPS) >=40.
5. Pacjenci uznani za nieodpowiednich do systemowej chemioterapii opartej na metotreksacie (MTX) („nieodpowiedni”), w tym, ale nie tylko: pacjenci ocenieni jako nieodpowiedni do chemioterapii lub słabi według uproszczonych kryteriów oceny geriatrycznej (sGA); pacjenci z przeciwwskazaniami do MTX (np. niewydolność nerek, wysięki w jamach surowiczych, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej itp.); lub pacjenci odmawiający chemioterapii wysokimi dawkami metotreksatu (HD-MTX).
6. Przewidywana długość życia większa niż 3 miesiące, według oceny badacza.
7. Pacjenci z ogniskami miąższowymi (>10*10 mm) w kontrastowym badaniu MRI głowy lub tylko z chorobą opon miękkich wymagają badania cytologicznego płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) w celu potwierdzenia obecności komórek chłoniaka i/lub wyników obrazowania zgodnych z wynikami CSF. Oceny te muszą zostać zakończone w ciągu 14 dni przed rejestracją.
8. Jeśli pacjenci otrzymywali wcześniejszą terapię przeciwnowotworową, wszystkie związane z leczeniem toksyczności niehematologiczne muszą ustąpić do stopnia 1 lub wartości wyjściowej (zgodnie z NCI CTCAE wersja 5.0, z wyjątkiem łysienia).

9. Funkcja szpiku kostnego i narządów musi spełniać następujące kryteria (bez transfuzji, wsparcia G-CSF lub terapii korygującej w ciągu 14 dni przed świadomą zgodą):

   1. Hematologiczne: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >=1,5*10^9/L (1500/mm^3), płytki krwi >=75*10^9/L, hemoglobina >=8 g/dL (jeśli szpik kostny jest zajęty, dopuszczalne są płytki krwi >=50*10^9/L, ANC >=1,0*10^9/L i hemoglobina >=7 g/dL).
   2. Wątrobowe: całkowita bilirubina <=1,5 × górna granica normy (ULN); aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) <=2,5 × ULN.
   3. Nerkowe: kreatynina w surowicy <=1,5 × ULN lub szacowany klirens kreatyniny >=60 ml/min.
   4. Krzepnięcie: INR <=1,5 × ULN; PT i APTT <=1,5 × ULN (chyba że badany otrzymuje terapię przeciwzakrzepową i podczas badań przesiewowych PT i APTT mieszczą się w przewidywanym zakresie terapeutycznym dla schematu przeciwzakrzepowego).
10. Dla badanych w wieku rozrodczym kobiet i płodnych mężczyzn, przez cały okres badania i w ciągu 3 miesięcy po przerwaniu leczenia, nie mogą mieć żadnych planów poczęcia z partnerami. Przez cały okres badania i w ciągu 3 miesięcy po przerwaniu leczenia należy podjąć jedną z następujących środków skutecznej antykoncepcji: abstynencja, fizyczna antykoncepcja (np. sterylizacja lub prezerwatywy) oraz stosowanie hormonalnych leków antykoncepcyjnych (które muszą rozpocząć się co najmniej 3 miesiące przed pierwszą podaniem przy rejestracji). Dla badanych mężczyzn zabronione jest oddawanie nasienia od rozpoczęcia leczenia do 3 miesięcy po jego zaprzestaniu.
11. Gotowość i zdolność do poddania się wielokrotnym badaniom MRI/TK oraz przewidywana zdolność do poddania się nakłuciu lędźwiowemu.

Zdolność do połykania leków doustnych bez trudności.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci z wtórnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (SCNSL), którzy mają ogniska poza OUN i wymagają leczenia systemowego.
2. Otrzymywanie chemioterapii, radioterapii, immunoterapii lub leczenia opartego na przeciwciałach w celach przeciwnowotworowych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą podaniem (lub w ciągu 5 okresów półtrwania), ci, którzy stosowali małocząsteczkowe leki celowane lub tradycyjną medycynę chińską ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 2 tygodni, oraz ci, którzy otrzymywali leczenie lekami sprzężonymi z przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 10 tygodni.
3. Otrzymanie jakiejkolwiek szczepionki (w tym, ale nie tylko, przeciw COVID-19, grypie, zapaleniu płuc, półpaścowi, WZW B itp.) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym przyjęciem leku.
4. Równoczesna rejestracja w innym interwencyjnym badaniu klinicznym lub mniej niż 4 tygodnie między ostatnią dawką poprzedniego leczenia w badaniu klinicznym a pierwszą dawką w tym badaniu.
5. Wcześniejsze leczenie tiotepą, inhibitorami PD-1 lub inhibitorami BTK nie jest domyślnie wykluczone, ale wymaga oceny korzyści i ryzyka przez badacza. Badani z wywiadem dotyczącym działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym w stopniu >=3 (wg NCI CTCAE v5.0) przypisywanych tym środkom są wykluczeni.
6. Wywiad dotyczący czynnego krwawienia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką; konieczność terapeutycznej antykoagulacji podczas badania (np. warfaryna lub antagoniści witaminy K); lub jakikolwiek stan związany ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub koagulopatii według oceny badacza (np. wysokie ryzyko żylaków przełyku, czynna choroba wrzodowa).
7. Wymagane leczenie umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5 w ciągu 2 tygodni przed pierwszą podaniem lub w trakcie badania.
8. Współistnienie innych nowotworów złośliwych wymagających leczenia przeciwnowotworowego.

9. Obecność niekontrolowanych lub istotnych chorób układu sercowo-naczyniowego, w tym (ale nie tylko):

   1. Wystąpienie któregokolwiek z poniższych stanów w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą podaniem: zastoinowa niewydolność serca w klasie >=3 według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, arytmia wymagająca leczenia podczas badań przesiewowych lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%;
   2. Pierwotna kardiomiopatia (np. rozstrzeniowa, przerostowa, arytmogenna prawokomorowa, restrykcyjna, niesklasyfikowana);
   3. Wywiad dotyczący klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc, bloku przedsionkowo-komorowego II stopnia typu II, bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia lub odstępu QTc > 470 ms (dla kobiet) i > 450 ms (dla mężczyzn);
   4. Migotanie przedsionków (klasa EHRA >= 2b);
   5. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, które badacz uznaje za nieodpowiednie do udziału w badaniu.
10. Czynna, niekontrolowana infekcja wymagająca dożylnego leczenia przeciwdrobnoustrojowego.
11. Pacjenci z aktywnym przewlekłym WZW B, aktywnym przewlekłym WZW C lub kiłą. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na antygen powierzchniowy WZW B lub przeciwciała przeciwko wirusowi WZW C w okresie badań przesiewowych muszą przejść dalsze testy na miano DNA HBV (które nie może przekraczać 1000 IU/ml) i RNA HCV (które nie może przekraczać dolnej granicy wykrywalności testu) przed kwalifikacją do badania. Nosiciele wirusa WZW B, pacjenci z ustabilizowanym WZW B po leczeniu farmakologicznym oraz pacjenci z wyleczonym WZW C mogą zostać włączeni.
12. Pacjenci ze znanym wywiadem dotyczącym zakażenia HIV i/lub AIDS.
13. Klinicznie istotne nieprawidłowości przewodu pokarmowego, które mogą wpływać na przyjmowanie, transport lub wchłanianie leku (np. niemożność połykania, przewlekła biegunka, niedrożność jelit) lub całkowita gastrektomia.
14. Autologiczny przeszczep w ciągu 3 miesięcy lub przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem formularza świadomej zgody.
15. Ciaż lub laktacja.
16. Udar lub krwawienie śródczaszkowe w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, z wyłączeniem następów pooperacyjnych krwawienia śródczaszkowego.
17. Wywiad lub obecność zwłóknienia płuc, śródmiąższowego zapalenia płuc, pylicy, popromiennego zapalenia płuc lub podobnych stanów, które badacz uznaje za czyniące badanego nieodpowiednim do udziału w badaniu.
18. Uczestnicy, których badacz uważa za nieodpowiednich do badania z powodu istniejących chorób nerek, nerwowych/psychicznych, wątroby lub endokrynologicznych, lub z jakiegokolwiek innego powodu uznanego przez badacza.

19. Wyklucza się pacjentów z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub wywiadem dotyczącym takiej choroby, w tym, ale nie tylko: zaburzeń neurologicznych związanych z układem odpornościowym, stwardnienia rozsianego, autoimmunologicznej (demielinizacyjnej) neuropatii, zespołu Guillaina-Barrégo, miastenii, tocznia rumieniowatego układowego, chorób tkanki łącznej, twardziny, zapalnych chorób jelit (choroby Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego), zapalenia wątroby, toksycznej nekrolizy naskórka, zespołu Stevensa-Johnsona, zespołu antyfosfolipidowego.

    Uwaga: dopuszcza się badanych z bielactwem, egzemą, cukrzycą typu 1 lub zaburzeniami endokrynologicznymi (np. zapalenie tarczycy przy fizjologicznej suplementacji steroidów). Badani z reumatoidalnym zapaleniem stawów/innych artropatii, zespołem Sjögrena, kontrolowaną celiakią lub łuszczycą leczoną tylko miejscowo oraz ci seropozytywni (ANA, przeciwciała przeciwtarczycowe itp.) muszą zostać ocenieni pod kątem zajęcia narządów docelowych i potrzeby leczenia systemowego; jeśli żadne z nich nie występuje, mogą zostać włączeni.

20. Duża operacja w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką w badaniu, według oceny badacza.