Thiotépa en association avec le pirtobrutinib (un inhibiteur de BTK) et le sintilimab (un inhibiteur de PD-1) pour le lymphome primitif ou secondaire du système nerveux central chez les patients fragiles ou en rechute/réfractaires

Critères d'inclusion :

1. Lymphome primitif du système nerveux central (PCNSL) de lignée B confirmé histopathologiquement en rechute, ou lymphome secondaire du système nerveux central (SCNSL) avec une lésion primaire d'origine B préalablement confirmée mais sans preuve d'atteinte systémique extracrânienne active.
2. Les patients ou leurs tuteurs légaux fournissent un consentement éclairé écrit volontaire.
3. Âge >= 18 ans, hommes et femmes.
4. Score de performance de Karnofsky (KPS) >= 40.
5. Patients jugés inaptes à une chimiothérapie systémique à base de méthotrexate (MTX) ("inaptes"), y compris mais sans s'y limiter : patients évalués comme inaptes à la chimiothérapie ou fragiles selon les critères d'évaluation gériatrique simplifiée (sGA) ; patients avec des contre-indications au MTX (par exemple, insuffisance rénale, épanchements des séreuses, mucite buccale, etc.) ; ou patients refusant une chimiothérapie à haute dose de méthotrexate (HD-MTX).
6. Espérance de vie supérieure à 3 mois, selon l'appréciation de l'investigateur.
7. Patients avec des lésions parenchymateuses (>10*10 mm) sur IRM cérébrale avec contraste ou ceux avec une atteinte leptoméningée uniquement, nécessitent un examen cytologique du liquide céphalo-rachidien (LCR) pour confirmer la présence de cellules lymphomateuses et/ou des résultats d'imagerie concordants avec les résultats du LCR. Ces évaluations doivent être réalisées dans les 14 jours précédant l'inclusion.
8. Si les patients ont reçu un traitement antitumoral antérieur, toutes les toxicités non hématologiques liées au traitement doivent avoir récupéré jusqu'au grade 1 ou à l'état basal (selon la version 5.0 du NCI CTCAE, à l'exception de l'alopécie).

9. La fonction de la moelle osseuse et des organes doit répondre aux critères suivants (sans transfusion, soutien par G-CSF ou traitement correctif dans les 14 jours précédant le consentement éclairé) :

   1. Hématologique : Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1,5*10^9/L (1500/mm^3), plaquettes >= 75*10^9/L, hémoglobine >= 8 g/dL (si la moelle osseuse est atteinte, alors des plaquettes >= 50*10^9/L, ANC >= 1,0*10^9/L et hémoglobine >= 7 g/dL sont acceptables).
   2. Hépatique : Bilirubine totale <= 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) <= 2,5 × LSN.
   3. Rénale : Créatinine sérique <= 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine estimée >= 60 mL/min.
   4. Coagulation : INR <= 1,5 × LSN ; TP et TCA <= 1,5 × LSN (sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant et, au dépistage, le TP et le TCA sont dans la plage thérapeutique prévue pour le régime anticoagulant).
10. Pour les sujets femmes en âge de procréer et hommes fertiles, pendant toute la durée de l'étude et dans les 3 mois suivant l'arrêt du traitement, ils ne doivent avoir aucun projet de conception avec leurs partenaires. Pendant toute la durée de l'étude et dans les 3 mois suivant l'arrêt du traitement, l'une des mesures suivantes doit être prise pour une contraception efficace : abstinence, contraception physique (telle que stérilisation ou préservatifs), et l'utilisation de médicaments contraceptifs hormonaux (qui doivent commencer au moins 3 mois avant la première administration lors de l'inclusion). Pour les sujets masculins, le don de sperme est interdit du début du traitement jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.
11. Volonté et capacité de subir plusieurs examens IRM/CT et une capacité attendue de subir une ponction lombaire.

Capacité à avaler des médicaments oraux sans difficulté.

Critères d'exclusion :

1. Les patients atteints d'un lymphome secondaire du système nerveux central (SCNSL) qui ont des lésions en dehors du SNC et nécessitent un traitement systémique.
2. Avoir reçu une chimiothérapie, une radiothérapie, une immunothérapie ou des traitements à base d'anticorps à des fins antitumorales dans les 4 semaines précédant la première administration (ou dans les 5 demi-vies), ceux qui ont utilisé des médicaments ciblés à petites molécules ou de la médecine traditionnelle chinoise avec des indications antitumorales dans les 2 semaines, et ceux qui ont reçu des traitements par médicaments conjugués à des anticorps monoclonaux dans les 10 semaines.
3. Réception de tout vaccin (y compris mais sans s'y limiter aux vaccins contre la COVID-19, la grippe, la pneumonie, le zona, l'hépatite B, etc.) dans les 4 semaines avant la première prise du médicament.
4. Inclusion simultanée dans une autre étude clinique interventionnelle, ou moins de 4 semaines entre la dernière dose du traitement de l'essai clinique précédent et la première dose dans cette étude.
5. Un traitement antérieur par thiotépa, inhibiteurs de PD-1 ou inhibiteurs de BTK n'est pas exclu par défaut mais nécessite une évaluation bénéfice/risque par l'investigateur. Les sujets ayant des antécédents d'événements indésirables liés à l'immunité de grade >= 3 (selon NCI CTCAE v5.0) attribués à ces agents sont exclus.
6. Antécédents de saignement actif dans les 4 semaines avant la première dose ; nécessité d'une anticoagulation thérapeutique pendant l'étude (par exemple, warfarine ou antagonistes de la vitamine K) ; ou toute condition associée à un risque élevé de saignement ou à une coagulopathie selon le jugement de l'investigateur (par exemple, varices œsophagiennes à haut risque, maladie ulcéreuse active).
7. Traitement avec des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou forts du CYP3A4/5 requis dans les 2 semaines avant la première administration ou pendant la période d'étude.
8. Présence simultanée d'autres tumeurs malignes nécessitant un traitement antinéoplasique.

9. Présence de maladies cardiovasculaires non contrôlées ou significatives, y compris (mais sans s'y limiter) :

   1. L'une des conditions suivantes survenant dans les 6 mois avant la première administration : insuffisance cardiaque congestive de classe >= 3 selon la New York Heart Association, infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, arythmie nécessitant un traitement au dépistage, ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ;
   2. Cardiomyopathie primaire (par exemple, cardiomyopathie dilatée, cardiomyopathie hypertrophique, cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène, cardiomyopathie restrictive, cardiomyopathie non classée) ;
   3. Antécédents de prolongation cliniquement significative de l'intervalle QTc, de bloc auriculo-ventriculaire de deuxième degré type II, de bloc auriculo-ventriculaire de troisième degré, ou d'un intervalle QTc > 470 ms (pour les femmes) et > 450 ms (pour les hommes) ;
   4. Fibrillation auriculaire (classe EHRA >= 2b) ;
   5. Hypertension mal contrôlée, jugée inadaptée à la participation à l'étude par l'investigateur.
10. Infection active non contrôlée nécessitant un traitement antimicrobien intraveineux.
11. Patients atteints d'hépatite B chronique active, d'hépatite C chronique active ou de syphilis. Les patients qui testent positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps du virus de l'hépatite C pendant la période de dépistage doivent subir des tests supplémentaires pour le titre d'ADN du VHB (qui ne doit pas dépasser 1000 UI/ml) et l'ARN du VHC (qui ne doit pas dépasser la limite inférieure de détection du test) avant d'être éligibles à l'inclusion dans l'essai. Les porteurs du virus de l'hépatite B, les patients avec une hépatite B stabilisée après traitement médicamenteux, et les patients avec une hépatite C guérie peuvent être inclus.
12. Patients avec des antécédents connus d'infection par le VIH et/ou du SIDA.
13. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter la prise, le transport ou l'absorption du médicament (par exemple, incapacité à avaler, diarrhée chronique, obstruction intestinale), ou gastrectomie totale.
14. Transplantation autologue dans les 3 mois, ou transplantation d'organe ou de cellules souches allogéniques dans les 6 mois, avant la signature du formulaire de consentement éclairé.
15. Grossesse ou allaitement.
16. Accident vasculaire cérébral ou hémorragie intracrânienne dans les 6 mois avant la première administration, à l'exclusion des séquelles post-chirurgicales d'hémorragie intracrânienne.
17. Antécédents ou présence actuelle de fibrose pulmonaire, pneumonie interstitielle, pneumoconiose, pneumonie par irradiation, ou conditions similaires, jugés par le chercheur comme rendant le sujet inadapté à la participation à l'essai.
18. Participants que l'investigateur considère comme inadaptés à l'étude en raison de maladies rénales, nerveuses/mentales, hépatiques ou endocriniennes existantes, ou pour toute autre raison jugée par le chercheur.

19. Exclure les patients avec une maladie auto-immune active ou des antécédents de celle-ci, y compris mais sans s'y limiter à : troubles neurologiques liés à l'immunité, sclérose en plaques, neuropathie auto-immune (démyélinisante), syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave, lupus érythémateux disséminé, maladie du tissu conjonctif, sclérodermie, maladie inflammatoire de l'intestin (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique), hépatite, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome des antiphospholipides.

    Remarque : autoriser les sujets avec vitiligo, eczéma, diabète de type 1, ou troubles endocriniens (par exemple, thyroïdite sous substitution stéroïdienne physiologique). Les sujets avec polyarthrite rhumatoïde/autres arthropathies, syndrome de Sjögren, maladie cœliaque contrôlée, ou psoriasis traité uniquement localement, et ceux séropositifs (ANA, anticorps anti-thyroïdiens, etc.) doivent être évalués pour l'atteinte des organes cibles et la nécessité d'un traitement systémique ; si aucun n'est présent, ils peuvent être inclus.

20. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose de l'étude, déterminée par l'investigateur.