Thiotepa i kombination med Pirtobrutinib (en BTK-hæmmer) og Sintilimab (en PD-1-hæmmer) for skrøbelige eller recidiverende/refraktære primære eller sekundære lymfomer i centralnervesystemet

Inklusionskriterier:

1. Histopatologisk bekræftet recidiverende primær centralnervesystemlymfom (PCNSL) af B-celle-linjen, eller sekundært centralnervesystemlymfom (SCNSL) med en tidligere bekræftet primær læsion af B-celle oprindelse, men uden tegn på aktiv ekstrakraniel systemisk involvering.
2. Patienterne eller deres værger giver frivillig skriftlig informeret samtykke.
3. Alder>=18 år, både mænd og kvinder.
4. Karnofsky Performance Status (KPS) score>=40.
5. Patienter vurderet uegnede til methotrexat (MTX)-baseret systemisk kemoterapi ("uægnede"), herunder, men ikke begrænset til: patienter vurderet uegnede til kemoterapi eller skrøbelige ifølge forenklet geriatrisk vurdering (sGA) kriterier; patienter med kontraindikationer mod MTX (f.eks. nyreinsufficiens, serøse hulrumseffusioner, oral mucositis, etc.); eller patienter, der afviser højdosis methotrexat (HD-MTX) kemoterapi.
6. Forventet levetid på over 3 måneder, efter forskerens vurdering.
7. Patienter med parenchymale læsioner (>10*10mm) på kontrastforstærket kraniel MR-scanning eller dem med kun leptomeningeal sygdom, kræver cytologisk undersøgelse af cerebrospinalvæske (CSF) for at bekræfte tilstedeværelsen af lymfomceller og/eller billeddannelsesfund i overensstemmelse med CSF-resultater. Disse vurderinger skal være afsluttet inden for 14 dage før inddeling.
8. Hvis patienterne har modtaget tidligere anti-tumorbehandling, skal alle behandlingsrelaterede ikke-hæmatologiske toksiciteter være vendt tilbage til grad 1 eller baseline (ifølge NCI CTCAE version 5.0, med undtagelse af hårtab).

9. Knoglemarv og organfunktion skal opfylde følgende kriterier (uden transfusion, G-CSF-støtte eller korrigerende behandling inden for 14 dage før informeret samtykke):

   1. Hæmatologisk: Absolut neutrofilantal (ANC) >=1,5*10^9/L (1500/mm^3), trombocytter >=75*10^9/L, hæmoglobin>=8 g/dL (Hvis knoglemarv er involveret, er trombocytter>=50*10^9/L, ANC >=1,0*10^9/L og hæmoglobin>=7 g/dL acceptable).
   2. Hepatisk: Total bilirubin <=1,5 × øvre normalgrænse (ULN); aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <=2,5 × ULN.
   3. Renal: Serumkreatinin <=1,5 × ULN eller estimeret kreatininclearance >=60 mL/min.
   4. Koagulation: INR <=1,5 × ULN; PT og APTT <=1,5 × ULN (medmindre forsøgspersonen modtager antikoagulantbehandling og, ved screening, PT og APTT er inden for det forventede terapeutiske interval for antikoagulantregimet).
10. For forsøgspersoner af reproduktiv alder (kvinder og fertile mænd) skal de, i hele undersøgelsesperioden og inden for 3 måneder efter behandlingsafbrydelse, ikke have nogen undfangelsesplaner med deres partnere. I hele undersøgelsesperioden og inden for 3 måneder efter behandlingsafbrydelse skal en af følgende forholdsregler tages for effektiv prævention: afholdenhed, fysisk prævention (såsom sterilisation eller kondomer) og brug af hormonelle præventionsmidler (som skal startes mindst 3 måneder før første administration ved inddeling). For mandlige forsøgspersoner er sæddonation forbudt fra behandlingsstart til 3 måneder efter behandlingsophør.
11. Villighed og evne til at gennemgå flere MR/CT-scanninger og forventet evne til at gennemgå lumbalpunktur.

Evne til at synke oral medicin uden besvær.

Eksklusionskriterier:

1. Patienter med sekundært centralnervesystemlymfom (SCNSL), der har læsioner uden for CNS og kræver systemisk behandling.
2. Modtaget kemoterapi, stråleterapi, immunterapi eller antistofbaserede behandlinger til anti-tumorformål inden for 4 uger før første administration (eller inden for 5 halveringstider), dem, der har brugt småmolekylære målrettede lægemidler eller traditionel kinesisk medicin med anti-tumorindikationer inden for 2 uger, og dem, der har modtaget monoklonalt antistofkonjugatbehandlinger inden for 10 uger.
3. Modtagelse af enhver vaccine (herunder, men ikke begrænset til vacciner mod COVID-19, influenza, lungebetændelse, helvedesild, hepatitis B, etc.) inden for 4 uger før første medicinering.
4. Samtidig inddeling i en anden interventionel klinisk undersøgelse, eller mindre end 4 uger mellem sidste dosis af tidligere klinisk forsøgsbehandling og første dosis i denne undersøgelse.
5. Tidligere behandling med thiotepa, PD-1-hæmmere eller BTK-hæmmere er ikke udelukket som standard, men kræver fordel-risikovurdering af forskeren. Forsøgspersoner med historie for grad >=3 immunrelaterede bivirkninger (ifølge NCI CTCAE v5.0) tilskrevet disse midler er udelukket.
6. Historie for aktiv blødning inden for 4 uger før første dosis; behov for terapeutisk antikoagulation under undersøgelsen (f.eks. warfarin eller K-vitaminantagonister); eller enhver tilstand forbundet med forhøjet blødningsrisiko eller koagulopati efter forskerens skøn (f.eks. højrisiko esofagusvaricer, aktiv ulcerøs sygdom).
7. Behandling med moderate eller stærke CYP3A4/5-hæmmere eller induktorer er nødvendig inden for 2 uger før første administration eller i undersøgelsesperioden.
8. Samtidig tilstedeværelse af andre maligne tumorer, der kræver antineoplastisk behandling.

9. Har ukontrolleret eller betydelig kardiovaskulær sygdom, herunder (men ikke begrænset til):

   1. Enhver af følgende tilstande indtruffet inden for 6 måneder før første administration: kongestivt hjertesvigt med New York Heart Association klasse >= 3, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, arytmi, der kræver behandling ved screening, eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;
   2. Primær kardiomyopati (f.eks. dilateret kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arrytmogen højre ventrikel kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, uklassificeret kardiomyopati);
   3. En historie med klinisk signifikant QTc-intervallforlængelse, andengrads type II atrioventrikulært blok, tredjegrads atrioventrikulært blok, eller et QTc-interval > 470 ms (for kvinder) og > 450 ms (for mænd);
   4. Atrieflimren (EHRA klasse>= 2b);
   5. Dårligt kontrolleret hypertension, som af forskeren vurderes uegnet til deltagelse i undersøgelsen.
10. Aktiv ukontrolleret infektion, der kræver intravenøs antimikrobiel behandling.
11. Patienter med aktiv kronisk hepatitis B, aktiv kronisk hepatitis C eller syfilis. Patienter, der tester positiv for hepatitis B-overfladeantigen eller hepatitis C-virusantistof i screeningsperioden, skal gennemgå yderligere test for HBV-DNA-titer (som ikke må overstige 1000 IU/ml) og HCV-RNA (som ikke må overstige assayets nedre detektionsgrænse) før de kan komme i betragtning til inddeling i forsøget. Hepatitis B-virusbærere, patienter med hepatitis B stabiliseret efter medicinbehandling og patienter med helbredt hepatitis C kan inddeles.
12. Patienter med en kendt historie for HIV-infektion og/eller AIDS.
13. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormaliteter, der kan påvirke medicinindtag, -transport eller -absorption (f.eks. manglende evne til at synke, kronisk diarré, tarmobstruktion) eller total gastrektomi.
14. Autolog transplantation inden for 3 måneder, eller organ- eller allogen stamcelletransplantation inden for 6 måneder, før underskrivelse af det informerede samtykke.
15. Graviditet eller amning.
16. Apopleksi eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før første dosering, eksklusive postoperative følgetilstande af intrakraniel blødning.
17. Historie eller nuværende tilstedeværelse af lungefibrose, interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, stråleinduceret lungebetændelse eller lignende tilstande, vurderet af forskeren som gør forsøgspersonen uegnet til deltagelse i forsøget.
18. Deltagere, som forskeren anser uegnede til undersøgelsen på grund af eksisterende nyre-, nerve/psykisk-, lever- eller endokrine sygdomme, eller af enhver anden årsag vurderet af forskeren.

19. Udeluk patienter med aktiv autoimmun sygdom eller en historie for det, herunder, men ikke begrænset til: immunrelaterede neurologiske lidelser, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barré syndrom, myasthenia gravis, SLE, bindevævssygdom, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (Crohns eller colitis ulcerosa), hepatitis, TEN, Stevens-Johnson syndrom, antisfosfolipid syndrom.

    Bemærk: tillad forsøgspersoner med vitiligo, eksem, type 1 diabetes eller endokrine lidelser (f.eks. thyroiditis på fysiologisk steroidersættelse). Forsøgspersoner med rheumatoid arthritis/andre arthropatier, Sjögrens syndrom, kontrolleret cøliaki eller psoriasis behandlet kun topisk, og dem, der er seropositive (ANA, anti-thyroidea antistoffer, etc.), skal vurderes for målorgansinvolvering og behov for systemisk behandling; hvis ingen af delene er til stede, kan de inddeles.

20. Større kirurgi inden for 28 dage før første undersøgelsesdosis, efter forskerens skøn.