Thiotepa in Kombination mit Pirtobrutinib (einem BTK-Inhibitor) und Sintilimab (einem PD-1-Inhibitor) für fragile oder rezidivierte/refraktäre primäre oder sekundäre Lymphome des zentralen Nervensystems

Einschlusskriterien:

1. Histopathologisch bestätigtes rezidiviertes primäres ZNS-Lymphom (PCNSL) vom B-Zell-Typ oder sekundäres ZNS-Lymphom (SCNSL) mit zuvor bestätigtem B-Zell-Ursprungsprimärherd, aber ohne Anzeichen einer aktiven extrakraniellen systemischen Beteiligung.
2. Die Patienten oder ihre gesetzlichen Vertreter geben eine freiwillige schriftliche Einwilligungserklärung ab.
3. Alter ≥ 18 Jahre, männlich und weiblich.
4. Karnofsky-Performance-Status (KPS)-Score ≥ 40.
5. Patienten, die für eine systemische Chemotherapie auf Methotrexat (MTX)-Basis als ungeeignet („unfit“) erachtet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Patienten, die gemäß vereinfachten geriatrischen Beurteilungskriterien (sGA) als für eine Chemotherapie ungeeignet oder gebrechlich eingestuft werden; Patienten mit Kontraindikationen für MTX (z. B. Niereninsuffizienz, seröse Höhlenergüsse, orale Mukositis usw.); oder Patienten, die eine Hochdosis-Methotrexat (HD-MTX)-Chemotherapie ablehnen.
6. Vom Prüfer beurteilte Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
7. Patienten mit parenchymalen Läsionen (>10*10 mm) in der kontrastmittelverstärkten kranialen MRT oder solche mit ausschließlich leptomeningealer Erkrankung benötigen eine zytologische Untersuchung des Liquor cerebrospinalis (CSF), um das Vorhandensein von Lymphomzellen und/oder bildgebende Befunde, die mit den CSF-Ergebnissen übereinstimmen, zu bestätigen. Diese Bewertungen müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung abgeschlossen sein.
8. Wenn die Patienten eine vorherige Antitumortherapie erhalten haben, müssen alle behandlungsbedingten nicht-hämatologischen Toxizitäten auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen sein (gemäß NCI CTCAE Version 5.0, mit Ausnahme von Alopezie).

9. Knochenmark- und Organfunktion müssen die folgenden Kriterien erfüllen (ohne Transfusion, G-CSF-Unterstützung oder Korrekturtherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einwilligungserklärung):

   1. Hämatologisch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5*10^9/L (1500/mm³), Thrombozyten ≥ 75*10^9/L, Hämoglobin ≥ 8 g/dL (Bei Knochenmarkbeteiligung sind Thrombozyten ≥ 50*10^9/L, ANC ≥ 1,0*10^9/L und Hämoglobin ≥ 7 g/dL akzeptabel).
   2. Hepatisch: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN); Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN.
   3. Renal: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/min.
   4. Gerinnung: INR ≤ 1,5 × ULN; PT und APTT ≤ 1,5 × ULN (es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie und PT und APTT liegen bei der Screening-Untersuchung innerhalb des erwarteten therapeutischen Bereichs für das Antikoagulanzienregime).
10. Für Probanden im gebärfähigen Alter (Frauen) und fruchtbare Männer: Während der gesamten Studiendauer und innerhalb von 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung dürfen sie mit ihren Partnern keine Empfängnispläne haben. Während der gesamten Studiendauer und innerhalb von 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung muss eine der folgenden Maßnahmen zur wirksamen Empfängnisverhütung ergriffen werden: Enthaltsamkeit, physikalische Verhütung (wie Sterilisation oder Kondome) und die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva (die mindestens 3 Monate vor der ersten Verabreichung bei Einschreibung begonnen werden müssen). Für männliche Probanden ist die Samenspende vom Beginn der Behandlung bis 3 Monate nach Beendigung der Behandlung verboten.
11. Bereitschaft und Fähigkeit, sich mehreren MRT-/CT-Scans zu unterziehen, und erwartete Fähigkeit, eine Lumbalpunktion durchführen zu lassen.

Fähigkeit, orale Medikamente ohne Schwierigkeiten zu schlucken.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit sekundärem ZNS-Lymphom (SCNSL), die Läsionen außerhalb des ZNS haben und eine systemische Behandlung benötigen.
2. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung (oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten) erhaltene Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder Antikörper-basierte Behandlungen zu Antitumorzwecken, solche, die innerhalb von 2 Wochen kleine molekulare Zielmedikamente oder traditionelle chinesische Medizin mit Antitumormarkierungen verwendet haben, und solche, die innerhalb von 10 Wochen monoklonale Antikörper-Konjugat-Medikamentenbehandlungen erhalten haben.
3. Erhalt eines Impfstoffs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Impfstoffe gegen COVID-19, Influenza, Pneumonie, Gürtelrose, Hepatitis B usw.) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Einnahme des Medikaments.
4. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie oder weniger als 4 Wochen zwischen der letzten Dosis der vorherigen klinischen Prüfungsbehandlung und der ersten Dosis in dieser Studie.
5. Frühere Behandlung mit Thiotepa, PD-1-Inhibitoren oder BTK-Inhibitoren ist nicht standardmäßig ausgeschlossen, erfordert jedoch eine Nutzen-Risiko-Bewertung durch den Prüfer. Probanden mit einer Vorgeschichte von Grad ≥ 3 immunvermittelten unerwünschten Ereignissen (gemäß NCI CTCAE v5.0), die diesen Wirkstoffen zugeschrieben werden, sind ausgeschlossen.
6. Anamnese aktiver Blutungen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis; Notwendigkeit einer therapeutischen Antikoagulation während der Studie (z. B. Warfarin oder Vitamin-K-Antagonisten); oder jeglicher Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers mit einem erhöhten Blutungsrisiko oder einer Koagulopathie verbunden ist (z. B. Hochrisiko-Ösophagusvarizen, aktive Ulkuserkrankung).
7. Behandlung mit mittelstarken oder starken CYP3A4/5-Inhibitoren oder -Induktoren ist innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung oder während der Studiendauer erforderlich.
8. Gleichzeitiges Vorliegen anderer maligner Tumoren, die eine antineoplastische Behandlung erfordern.

9. Vorliegen unkontrollierter oder signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf):

   1. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung: kongestive Herzinsuffizienz mit New York Heart Association Klasse ≥ 3, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, bei Screening behandlungsbedürftige Arrhythmie oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;
   2. Primäre Kardiomyopathie (z. B. dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, restriktive Kardiomyopathie, nicht klassifizierte Kardiomyopathie);
   3. Eine Vorgeschichte klinisch signifikanter QTc-Intervall-Verlängerung, atrioventrikulärer Block zweiten Grades Typ II, atrioventrikulärer Block dritten Grades oder ein QTc-Intervall > 470 ms (für Frauen) und > 450 ms (für Männer);
   4. Vorhofflimmern (EHRA-Klasse ≥ 2b);
   5. Schlecht kontrollierte Hypertonie, die vom Prüfer als für die Studienteilnahme ungeeignet erachtet wird.
10. Aktive, unkontrollierte Infektion, die eine intravenöse antimikrobielle Behandlung erfordert.
11. Patienten mit aktiver chronischer Hepatitis B, aktiver chronischer Hepatitis C oder Syphilis. Patienten, die während des Screening-Zeitraums positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper getestet werden, müssen vor der Eignung für die Einschreibung in die Studie weitere Tests auf HBV-DNA-Titer (der 1000 IE/ml nicht überschreiten darf) und HCV-RNA (der die untere Nachweisgrenze des Assays nicht überschreiten darf) durchführen lassen. Hepatitis-B-Virus-Träger, Patienten mit nach medikamentöser Behandlung stabilisierter Hepatitis B und Patienten mit ausgeheilter Hepatitis C können eingeschlossen werden.
12. Patienten mit bekannter HIV-Infektions- und/oder AIDS-Anamnese.
13. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Medikamenteneinnahme, -transport oder -absorption beeinflussen können (z. B. Unfähigkeit zu schlucken, chronischer Durchfall, Darmverschluss) oder totale Gastrektomie.
14. Autologe Transplantation innerhalb von 3 Monaten oder Organ- oder allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
15. Schwangerschaft oder Stillzeit.
16. Schlaganfall oder intrakranielle Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosierung, mit Ausnahme von postoperativen Folgen intrakranieller Blutungen.
17. Anamnese oder aktuelles Vorliegen von Lungenfibrose, interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis oder ähnlichen Zuständen, die vom Forscher als ungeeignet für die Studienteilnahme erachtet werden.
18. Teilnehmer, die der Prüfer aufgrund bestehender Nieren-, Nerven-/psychischer, Leber- oder endokriner Erkrankungen oder aus anderen vom Forscher beurteilten Gründen für die Studie als ungeeignet erachtet.

19. Ausschluss von Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Vorgeschichte davon, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: immunvermittelte neurologische Störungen, Multiple Sklerose, autoimmune (demyelinisierende) Neuropathie, Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, SLE, Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), Hepatitis, TEN, Stevens-Johnson-Syndrom, Antiphospholipid-Syndrom.

    Hinweis: Erlaubt sind Probanden mit Vitiligo, Ekzem, Typ-1-Diabetes oder endokrinen Störungen (z. B. Thyreoiditis unter physiologischem Steroidersatz). Probanden mit rheumatoider Arthritis/anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom, kontrollierter Zöliakie oder nur topisch behandeltem Psoriasis und solche, die seropositiv sind (ANA, Anti-Thyroid-Antikörper usw.), müssen auf Zielorganbeteiligung und Bedarf an systemischer Therapie bewertet werden; wenn keines vorliegt, können sie eingeschlossen werden.

20. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienmedikamentendosis, wie vom Prüfer bestimmt.