硫替派联合吡托布替尼（一种BTK抑制剂）与信迪利单抗（一种PD-1抑制剂）治疗体弱或复发/难治性原发或继发性中枢神经系统淋巴瘤

纳入标准：

1. 经组织病理学确认的复发性原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），B细胞系；或继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL），其原发性病灶先前已确认为B细胞来源，但无活动性颅外全身受累的证据。
2. 患者或其法定监护人自愿提供书面知情同意。
3. 年龄≥18岁，男女不限。
4. 卡氏功能状态（KPS）评分≥40。
5. 被认为不适合基于甲氨蝶呤（MTX）的系统化疗（“不适合”）的患者，包括但不限于：根据简化老年评估（sGA）标准评估为不适合化疗或虚弱的患者；对MTX有禁忌症的患者（如肾功能不全、浆膜腔积液、口腔黏膜炎等）；或拒绝接受高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）化疗的患者。
6. 研究者判断预期寿命大于3个月。
7. 对于增强头颅MRI显示实质病变（>10*10mm）或仅有软脑膜疾病的患者，需通过脑脊液（CSF）细胞学检查确认存在淋巴瘤细胞和/或影像学表现与CSF结果一致。这些评估必须在入组前14天内完成。
8. 若患者曾接受过抗肿瘤治疗，所有治疗相关的非血液学毒性必须恢复至1级或基线水平（根据NCI CTCAE 5.0版，脱发除外）。

9. 骨髓及器官功能必须符合以下标准（知情同意前14天内未接受输血、G-CSF支持或纠正治疗）：

   1. 血液学：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L（1500/mm^3），血小板≥75×10^9/L，血红蛋白≥8 g/dL（若骨髓受累，则血小板≥50×10^9/L、ANC≥1.0×10^9/L和血红蛋白≥7 g/dL可接受）。
   2. 肝功能：总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN。
   3. 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或估计肌酐清除率≥60 mL/min。
   4. 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN（除非受试者正在接受抗凝治疗，且筛查时PT和APTT在抗凝方案的预期治疗范围内）。
10. 对于育龄期女性和有生育能力的男性受试者，在整个研究期间及治疗中断后3个月内，不得与伴侣有任何生育计划。在整个研究期间及治疗中断后3个月内，必须采取以下至少一种有效避孕措施：禁欲、物理避孕（如绝育或避孕套），以及使用激素避孕药物（必须在入组后首次给药前至少3个月开始使用）。男性受试者从治疗开始至治疗停止后3个月内禁止捐精。
11. 愿意并有能力接受多次MRI/CT扫描，且预计能够接受腰椎穿刺。

能够无困难地吞咽口服药物。

排除标准：

1. 患有继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）且存在中枢神经系统外病灶需接受全身治疗的患者。
2. 首次给药前4周内（或5个半衰期内）接受过化疗、放疗、免疫治疗或基于抗体的抗肿瘤治疗；2周内使用过小分子靶向药物或具有抗肿瘤适应症的中药；以及10周内接受过单克隆抗体偶联药物治疗。
3. 首次用药前4周内接种过任何疫苗（包括但不限于COVID-19、流感、肺炎、带状疱疹、乙肝等疫苗）。
4. 同时参加另一项干预性临床研究，或上次临床试验治疗末次给药至本研究首次给药间隔少于4周。
5. 既往接受过塞替派、PD-1抑制剂或BTK抑制剂治疗并非默认排除，但需研究者进行获益风险评估。因使用这些药物导致≥3级免疫相关不良事件（根据NCI CTCAE v5.0）病史的受试者排除。
6. 首次给药前4周内有活动性出血史；研究期间需治疗性抗凝（如华法林或维生素K拮抗剂）；或研究者判断存在任何与出血风险升高或凝血功能障碍相关的状况（如高风险食管静脉曲张、活动性溃疡病）。
7. 首次给药前2周内或研究期间需使用中效或强效CYP3A4/5抑制剂或诱导剂。
8. 同时存在其他需抗肿瘤治疗的恶性肿瘤。

9. 患有未控制或显著的心血管疾病，包括（但不限于）：

   1. 首次给药前6个月内发生以下任一情况：纽约心脏协会分级≥3级的充血性心力衰竭、心肌梗死、不稳定性心绞痛、筛查时需治疗的心律失常，或左心室射血分数（LVEF）<50%；
   2. 原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未分类心肌病）；
   3. 有临床意义的QTc间期延长史、二度II型房室传导阻滞、三度房室传导阻滞，或QTc间期>470ms（女性）和>450ms（男性）；
   4. 心房颤动（EHRA分级≥2b级）；
   5. 控制不佳的高血压，研究者认为不适合参与研究。
10. 需静脉抗菌治疗的活动性未控制感染。
11. 患有活动性慢性乙型肝炎、活动性慢性丙型肝炎或梅毒的患者。筛查期间乙肝表面抗原或丙肝病毒抗体阳性的患者，需进一步检测HBV DNA滴度（不得超过1000 IU/ml）和HCV RNA（不得超过检测下限）方可符合入组条件。乙肝病毒携带者、药物治疗后乙肝病情稳定的患者以及已治愈的丙肝患者可入组。
12. 已知有HIV感染和/或艾滋病病史。
13. 可能影响药物摄入、转运或吸收的临床显著胃肠道异常（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻），或全胃切除。
14. 签署知情同意书前3个月内接受过自体移植，或6个月内接受过器官或异体干细胞移植。
15. 妊娠或哺乳期。
16. 首次给药前6个月内发生卒中或颅内出血，颅内出血术后后遗症除外。
17. 有或现有肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎或类似情况，研究者认为使受试者不适合参与试验。
18. 研究者因现有肾脏、神经/精神、肝脏或内分泌疾病，或任何其他研究者判断的原因，认为不适合参与研究的参与者。

19. 排除患有活动性自身免疫性疾病或其病史的患者，包括但不限于：免疫相关神经系统疾病、多发性硬化症、自身免疫性（脱髓鞘性）神经病、吉兰-巴雷综合征、重症肌无力、系统性红斑狼疮（SLE）、结缔组织病、硬皮病、炎症性肠病（克罗恩病或溃疡性结肠炎）、肝炎、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、史蒂文斯-约翰逊综合征、抗磷脂综合征。

    注：允许患有白癜风、湿疹、1型糖尿病或内分泌疾病（如甲状腺炎且接受生理性类固醇替代治疗）的受试者。患有类风湿关节炎/其他关节病、干燥综合征、控制良好的乳糜泻或仅局部治疗的银屑病，以及血清学阳性（抗核抗体、抗甲状腺抗体等）的受试者，必须评估靶器官受累情况及是否需要全身治疗；若两者均不存在，则可入组。

20. 研究者判断首次研究给药前28天内接受过大手术。