Thiotepa in combinatie met pirtobrutinib (een BTK-remmer) en sintilimab (een PD-1-remmer) voor kwetsbare of recidiverende/refractaire primaire of secundaire lymfomen van het centrale zenuwstelsel

Inclusiecriteria:

1. Histopathologisch bevestigd recidiverend primair centraal zenuwstelsel lymfoom (PCNSL) van B-cel afstamming, of secundair centraal zenuwstelsel lymfoom (SCNSL) met een eerder bevestigde B-cel oorsprong primaire laesie maar zonder aanwijzingen voor actieve extracraniële systemische betrokkenheid.
2. De patiënten of hun wettelijke vertegenwoordigers geven vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming.
3. Leeftijd >=18 jaar, zowel mannelijk als vrouwelijk.
4. Karnofsky Performance Status (KPS) score >=40.
5. Patiënten die ongeschikt worden geacht voor op methotrexaat (MTX) gebaseerde systemische chemotherapie ("onfit"), waaronder maar niet beperkt tot: patiënten beoordeeld als ongeschikt voor chemotherapie of kwetsbaar volgens vereenvoudigde geriatrische beoordeling (sGA) criteria; patiënten met contra-indicaties voor MTX (bijv. nierinsufficiëntie, sereuze holte-effusies, orale mucositis, etc.); of patiënten die hoge dosis methotrexaat (HD-MTX) chemotherapie weigeren.
6. Verwachte levensduur van meer dan 3 maanden, naar oordeel van de onderzoeker.
7. Patiënten met parenchymale laesies (>10*10mm) op contrastversterkte craniale MRI of die alleen leptomeningeale ziekte hebben, vereisen cytologisch onderzoek van cerebrospinaal vocht (CSF) om de aanwezigheid van lymfoomcellen en/of beeldvormingsbevindingen consistent met CSF resultaten te bevestigen. Deze beoordelingen moeten worden voltooid binnen 14 dagen vóór inschrijving.
8. Als de patiënten eerder anti-tumor therapie hebben ontvangen, moeten alle behandeling-gerelateerde niet-hematologische toxiciteiten zijn hersteld tot Graad 1 of baseline (volgens NCI CTCAE versie 5.0, met uitzondering van alopecia).

9. Beenmerg- en orgaanfunctie moeten voldoen aan de volgende criteria (zonder transfusie, G-CSF ondersteuning, of corrigerende therapie binnen 14 dagen vóór geïnformeerde toestemming):

   1. Hematologisch: Absolute neutrofielen telling (ANC) >=1.5*10^9/L (1500/mm^3), bloedplaatjes >=75*10^9/L, hemoglobine >=8 g/dL (Als beenmerg betrokken is, dan bloedplaatjes >=50*10^9/L, ANC >=1.0*10^9/L, en hemoglobine >=7 g/dL zijn acceptabel).
   2. Hepatisch: Totaal bilirubine <=1.5 × bovengrens normaal (ULN); aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) <=2.5 × ULN.
   3. Renaal: Serum creatinine <=1.5 × ULN of geschatte creatinineklaring >=60 mL/min.
   4. Stolling: INR <=1.5 × ULN; PT en APTT <=1.5 × ULN (tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt en, bij screening, PT en APTT binnen het verwachte therapeutische bereik voor het antistollingsregime vallen).
10. Voor deelnemers in de vruchtbare leeftijd vrouwen en vruchtbare mannen, gedurende de gehele studieperiode en binnen 3 maanden na onderbreking van de behandeling, mogen zij geen zwangerschapsplannen hebben met hun partners. Gedurende de gehele studieperiode en binnen 3 maanden na onderbreking van de behandeling, moet een van de volgende maatregelen worden genomen voor effectieve anticonceptie: onthouding, fysieke anticonceptie (zoals sterilisatie of condooms), en het gebruik van hormonale anticonceptiemiddelen (die ten minste 3 maanden voor de eerste toediening bij inschrijving moeten zijn gestart). Voor mannelijke deelnemers is spermadonatie verboden vanaf start behandeling tot 3 maanden na stopzetting behandeling.
11. Bereidheid en vermogen om meerdere MRI/CT scans te ondergaan en een verwacht vermogen om lumbaalpunctie te ondergaan.

Vermogen om orale medicatie zonder moeite in te slikken.

Exclusiecriteria:

1. De patiënten met secundair centraal zenuwstelsel lymfoom (SCNSL) die laesies buiten het CZS hebben en systemische behandeling vereisen.
2. Ontvangen chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie of op antilichamen gebaseerde behandelingen voor anti-tumor doeleinden binnen 4 weken vóór de eerste toediening (of binnen 5 halfwaardetijden), degenen die kleine molecuul gerichte geneesmiddelen of traditionele Chinese geneeskunde met anti-tumor indicaties binnen 2 weken hadden gebruikt, en degenen die monoklonaal antilichaam conjugaat geneesmiddel behandelingen binnen 10 weken hadden ontvangen.
3. Ontvangst van enig vaccin (waaronder maar niet beperkt tot vaccins voor COVID-19, influenza, pneumonie, gordelroos, hepatitis B, etc.) binnen 4 weken voordat het geneesmiddel voor het eerst wordt ingenomen.
4. Gelijktijdige inschrijving in een andere interventionele klinische studie, of minder dan 4 weken tussen de laatste dosis van eerdere klinische studie behandeling en de eerste dosis in deze studie.
5. Eerdere behandeling met thiotepa, PD-1 remmers, of BTK remmers is niet standaard uitgesloten maar vereist risico-batenbeoordeling door de onderzoeker. Deelnemers met een voorgeschiedenis van Graad >=3 immuun-gerelateerde bijwerkingen (volgens NCI CTCAE v5.0) toegeschreven aan deze middelen zijn uitgesloten.
6. Voorgeschiedenis van actieve bloeding binnen 4 weken vóór de eerste dosis; behoefte aan therapeutische antistolling tijdens de studie (bijv. warfarine of vitamine K antagonisten); of enige aandoening geassocieerd met verhoogd bloedingrisico of stollingsstoornis naar oordeel van de onderzoeker (bijv. hoog-risico slokdarmvarices, actieve ulcera).
7. Behandeling met matige of sterke CYP3A4/5 remmers of inductoren is vereist binnen 2 weken vóór de eerste toediening of tijdens de studieperiode.
8. Gelijktijdige aanwezigheid van andere kwaadaardige tumoren die antineoplastische behandeling vereisen.

9. Ongecontroleerde of significante cardiovasculaire ziekten hebben, waaronder (maar niet beperkt tot):

   1. Een van de volgende aandoeningen optredend binnen 6 maanden vóór de eerste toediening: congestief hartfalen met New York Heart Association klasse >= 3, myocardinfarct, instabiele angina pectoris, aritmie vereist behandeling bij screening, of linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 50%;
   2. Primaire cardiomyopathie (bijv. gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, aritmogene rechter ventrikel cardiomyopathie, restrictieve cardiomyopathie, ongeclassificeerde cardiomyopathie);
   3. Een voorgeschiedenis van klinisch significante QTc interval verlenging, tweede-graad type II atrioventriculair blok, derde-graad atrioventriculair blok, of een QTc interval > 470ms (voor vrouwen) en > 450ms (voor mannen);
   4. Atriumfibrilleren (EHRA klasse >= 2b);
   5. Slecht gecontroleerde hypertensie, die door de onderzoeker ongeschikt wordt geacht voor studiedeelname.
10. Actieve ongecontroleerde infectie die intraveneuze antimicrobiële behandeling vereist.
11. Patiënten met actieve chronische hepatitis B, actieve chronische hepatitis C, of syfilis. Patiënten die positief testen voor hepatitis B oppervlakte-antigeen of hepatitis C virus antilichaam tijdens de screeningsperiode moeten verdere tests ondergaan voor HBV DNA titer (die niet meer dan 1000 IU/ml mag bedragen) en HCV RNA (die niet meer dan de onderste detectielimiet van de test mag bedragen) voordat ze in aanmerking komen voor inschrijving in de studie. Hepatitis B virus dragers, patiënten met hepatitis B gestabiliseerd na medicamenteuze behandeling, en patiënten met genezen hepatitis C kunnen worden ingeschreven.
12. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie en/of AIDS.
13. Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die geneesmiddelinname, transport, of absorptie kunnen beïnvloeden (bijv. niet kunnen slikken, chronische diarree, darmobstructie), of totale gastrectomie.
14. Autologe transplantatie binnen 3 maanden, of orgaan- of allogene stamceltransplantatie binnen 6 maanden, vóór ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsverklaring.
15. Zwangerschap of lactatie.
16. Beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden vóór eerste dosering, exclusief post-chirurgische sequela van intracraniële bloeding.
17. Voorgeschiedenis of huidige aanwezigheid van pulmonale fibrose, interstitiële pneumonie, pneumoconiose, stralingspneumonitis, of vergelijkbare aandoeningen, geacht door de onderzoeker als de deelnemer ongeschikt maakt voor deelname aan de studie.
18. Deelnemers die de onderzoeker ongeschikt acht voor de studie vanwege bestaande nier-, zenuw-/psychische, lever-, of endocriene ziekten, of om welke andere reden dan ook beoordeeld door de onderzoeker.

19. Sluit patiënten uit met actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis ervan, waaronder maar niet beperkt tot: immuun-gerelateerde neurologische aandoeningen, multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, Guillain-Barré syndroom, myasthenia gravis, SLE, bindweefselziekte, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (ziekte van Crohn of colitis ulcerosa), hepatitis, TEN, Stevens-Johnson syndroom, antifosfolipidensyndroom.

    Opmerking: sta deelnemers toe met vitiligo, eczeem, type 1 diabetes, of endocriene stoornissen (bijv. thyroiditis op fysiologische steroïd vervanging). Deelnemers met reumatoïde artritis/andere arthropathieën, syndroom van Sjögren, gecontroleerde coeliakie, of psoriasis alleen lokaal behandeld, en degenen seropositief (ANA, anti-schildklier antilichamen, etc.) moeten worden beoordeeld op doelorgaanbetrokkenheid en behoefte aan systemische therapie; als geen van beide aanwezig is, kunnen ze worden ingeschreven.

20. Grote chirurgie binnen 28 dagen vóór de eerste studiedosis, zoals bepaald door de onderzoeker.