Thiotepa i kombinasjon med Pirtobrutinib (en BTK-hemmer) og Sintilimab (en PD-1-hemmer) for skrøpelige eller tilbakevendende/refraktære primære eller sekundære sentralnervesystem-lymfomer

Inklusjonskriterier:

1. Histopatologisk bekreftet tilbakevendende primær sentralnervesystemlymfom (PCNSL) av B-cellelinje, eller sekundært sentralnervesystemlymfom (SCNSL) med tidligere bekreftet B-celleopprinnelse primærlesjon, men uten tegn på aktiv ekstrakraniel systemisk involvering.
2. Pasientene eller deres foresatte gir frivillig skriftlig informert samtykke.
3. Alder>=18 år, både menn og kvinner.
4. Karnofsky Performance Status (KPS)-score>=40.
5. Pasienter vurdert som uegnede for metotreksat (MTX)-basert systemisk kjemoterapi ("uegnede"), inkludert, men ikke begrenset til: pasienter vurdert som uegnede for kjemoterapi eller skrøpelige etter forenklet geriatrisk vurdering (sGA)-kriterier; pasienter med kontraindikasjoner mot MTX (f.eks. nyresvikt, serøse hulromseffusjoner, oral mukositt, etc.); eller pasienter som avviser høydose metotreksat (HD-MTX)-kjemoterapi.
6. Forventet levealder på mer enn 3 måneder, etter forskerens vurdering.
7. Pasienter med parenchymale lesjoner (>10*10mm) på kontrastforsterket kranie-MRI eller de med kun leptomeningeal sykdom, krever cytologisk undersøkelse av cerebrospinalvæske (CSF) for å bekrefte tilstedeværelsen av lymfomceller og/eller bildediagnostiske funn i samsvar med CSF-resultater. Disse vurderingene må være fullført innen 14 dager før inkludering.
8. Hvis pasientene har fått tidligere anti-tumorterapi, må alle behandlingsrelaterte ikke-hematologiske toksisiteter ha bedret seg til grad 1 eller utgangsnivå (i henhold til NCI CTCAE versjon 5.0, med unntak av hårtap).

9. Beinmarg og organfunksjon må oppfylle følgende kriterier (uten transfusjon, G-CSF-støtte eller korrigerende behandling innen 14 dager før informert samtykke):

   1. Hematologisk: Absolutt neutrofilantall (ANC) >=1.5*10^9/L (1500/mm^3), trombocytter >=75*10^9/L, hemoglobin>=8 g/dL (Hvis beinmarg er involvert, er trombocytter>=50*10^9/L, ANC >=1.0*10^9/L og hemoglobin>=7 g/dL akseptabelt).
   2. Hepatisk: Totalt bilirubin <=1.5 × øvre normalgrense (ULN); aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <=2.5 × ULN.
   3. Renal: Serumkreatinin <=1.5 × ULN eller estimert kreatininklaring >=60 mL/min.
   4. Koagulasjon: INR <=1.5 × ULN; PT og APTT <=1.5 × ULN (med mindre forsøkspersonen får antikoagulantbehandling og, ved screening, er PT og APTT innenfor det forventede terapeutiske området for antikoagulantregimet).
10. For forsøkspersoner som er kvinner i fruktbar alder og fertile menn, må de i hele studieperioden og innen 3 måneder etter behandlingsavbrudd ikke ha noen unnfangelsesplaner med sine partnere. I hele studieperioden og innen 3 måneder etter behandlingsavbrudd må en av følgende tiltak tas for effektiv prevensjon: avholdenhet, fysisk prevensjon (som sterilisering eller kondomer) og bruk av hormonelle prevensjonsmidler (som må startes minst 3 måneder før første administrering ved inkludering). For mannlige forsøkspersoner er sæddonasjon forbudt fra behandlingsstart til 3 måneder etter behandlingsstans.
11. Vilje og evne til å gjennomgå flere MRI/CT-skanninger og forventet evne til å gjennomgå lumbalpunksjon.

Evne til å svelge oral medikasjon uten vanskeligheter.

Eksklusjonskriterier:

1. Pasienter med sekundært sentralnervesystemlymfom (SCNSL) som har lesjoner utenfor CNS og krever systemisk behandling.
2. Mottatt kjemoterapi, stråleterapi, immunterapi eller antistoffbaserte behandlinger for anti-tumorformål innen 4 uker før første administrering (eller innen 5 halveringstider), de som har brukt småmolekylære målrettede legemidler eller tradisjonell kinesisk medisin med anti-tumorindikasjoner innen 2 uker, og de som har mottatt monoklonalt antistoff-konjugatbehandlinger innen 10 uker.
3. Mottatt noe vaksine (inkludert, men ikke begrenset til vaksiner for COVID-19, influensa, lungebetennelse, helvetesild, hepatitt B, etc.) innen 4 uker før første medisininntak.
4. Samtidig inkludering i en annen intervensjonell klinisk studie, eller mindre enn 4 uker mellom siste dose av tidligere klinisk studievehandling og første dose i denne studien.
5. Tidligere behandling med thiotepa, PD-1-hemmere eller BTK-hemmere er ikke utelukket som standard, men krever nytte-risikovurdering av forskeren. Forsøkspersoner med historikk om grad >=3 immunrelaterte bivirkninger (ifølge NCI CTCAE v5.0) tilskrevet disse midlene er ekskludert.
6. Historie om aktiv blødning innen 4 uker før første dose; behov for terapeutisk antikoagulering under studien (f.eks. warfarin eller vitamin K-antagonister); eller enhver tilstand assosiert med økt blødningsrisiko eller koagulopati etter forskerens skjønn (f.eks. høyt-risiko esofagusvaricer, aktiv magesår).
7. Behandling med moderate eller sterke CYP3A4/5-hemmere eller -indusere er nødvendig innen 2 uker før første administrering eller i studieperioden.
8. Samtidig tilstedeværelse av andre ondartede svulster som krever antineoplastisk behandling.

9. Har ukontrollerte eller signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert (men ikke begrenset til):

   1. Noen av følgende tilstander som oppstod innen 6 måneder før første administrering: kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association klasse >= 3, hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, arytmi som krever behandling ved screening, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50%;
   2. Primær kardiomyopati (f.eks. dilatert kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, uklassifisert kardiomyopati);
   3. En historie med klinisk signifikant QTc-intervallforlengelse, atrioventrikulær blokking type II grad 2, atrioventrikulær blokking grad 3, eller et QTc-intervall > 470ms (for kvinner) og > 450ms (for menn);
   4. Atrieflimmer (EHRA klasse>= 2b);
   5. Dårlig kontrollert hypertensjon, som forskeren vurderer som uegnet for studiedeltakelse.
10. Aktiv ukontrollert infeksjon som krever intravenøs antimikrobiell behandling.
11. Pasienter med aktiv kronisk hepatitt B, aktiv kronisk hepatitt C eller syfilis. Pasienter som tester positivt for hepatitt B overflateantigen eller hepatitt C virus antistoff i screeningsperioden må gjennomgå ytterligere tester for HBV DNA-titer (som ikke må overstige 1000 IU/ml) og HCV RNA (som ikke må overstige nedre deteksjonsgrense for analysen) før de er kvalifisert for inkludering i forsøket. Hepatitt B virus-bærere, pasienter med hepatitt B stabilisert etter legemiddelbehandling, og pasienter med kurert hepatitt C kan inkluderes.
12. Pasienter med kjent historie for HIV-infeksjon og/eller AIDS.
13. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormaliteter som kan påvirke legemiddelinntak, transport eller absorpsjon (f.eks. manglende evne til å svelge, kronisk diaré, tarmobstruksjon), eller total gastrektomi.
14. Autolog transplantasjon innen 3 måneder, eller organ eller allogen stamcelletransplantasjon innen 6 måneder, før signering av informert samtykkeerklæring.
15. Graviditet eller amming.
16. Slag eller intrakraniel blødning innen 6 måneder før første dosering, unntatt postoperative følgetilstander av intrakraniel blødning.
17. Historie eller nåværende tilstedeværelse av lungefibrose, interstitiell lungebetennelse, pneumokoniose, stråleindusert pneumonitt, eller lignende tilstander, vurdert av forskeren som gjør forsøkspersonen uegnet for deltakelse i forsøket.
18. Deltakere som forskeren anser som uegnede for studien på grunn av eksisterende nyre-, nerve-/psykiske, lever- eller endokrine sykdommer, eller av enhver annen grunn vurdert av forskeren.

19. Ekskluder pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller historie for det, inkludert, men ikke begrenset til: immunrelaterte nevrologiske lidelser, multippel sklerose, autoimmun (demveliniserende) nevropati, Guillain-Barré syndrom, myasthenia gravis, SLE, bindevevssykdom, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom (Crohns eller ulcerøs kolitt), hepatitt, TEN, Stevens-Johnson syndrom, antifosfolipid syndrom.

    Merk: tillat forsøkspersoner med vitiligo, eksem, type 1 diabetes, eller endokrine lidelser (f.eks. thyreoiditt på fysiologisk steroidersättning). Forsøkspersoner med revmatoid artritt/andre artropatier, Sjögrens syndrom, kontrollert cøliaki, eller psoriasis behandlet kun topisk, og de som er seropositive (ANA, anti-thyreoideantistoffer, etc.) må vurderes for målorgansinvolvering og behov for systemisk behandling; hvis ingen av disse er tilstede, kan de inkluderes.

20. Stor kirurgi innen 28 dager før første studiedose, etter forskerens vurdering.