希少粘液線毛機能障害のためのクリーンエア (CARMUCI)

序論 空気中の微粒子状物質（PM）への曝露は、特に脆弱な集団において呼吸器疾患の確立された危険因子である。 PMの健康影響は喘息や慢性閉塞性肺疾患では十分に記録されているが、嚢胞性線維症（CF）や原発性線毛機能不全症（PCD）などの希少な先天性肺疾患への影響についてはほとんど知られていない。 これらの疾患は、吸入された汚染物質や病原体に対する気道の主要な防御機構である、重度に障害された線毛機能（MCC）を特徴とする。

欠陥のあるMCCは、CF患者（pwCF）とPCD患者（pwPCD）を慢性感染症、持続的な気道炎症、および進行性の肺機能低下に陥らせる。 空気中のPMは健康なまたは感受性の低い個人には比較的害が少ないが、pwCFとpwPCDが気道から粘液を効果的に排出できないため、吸入された病原体と有毒物質を運ぶ粒子が一般集団に比べてより長い期間気道に留まることを可能にする。 pwPCDに関する報告はないが、pwCFにおける観察研究からの証拠は、大気汚染への曝露が疾患の進行を加速させることを示唆している。 現在までに、これらのいずれかの集団において保護策として室内空気質の改善を評価した介入研究はない。

東地中海地域、特にキプロスは、人為的排出と越境する砂塵イベントの両方により、世界保健機関（WHO）のPMレベル閾値を頻繁に超えている。 西洋社会ではほとんどの時間が室内環境で過ごされるため、室内空気清浄機の使用は空気中のPMへの重要な曝露低減をもたらす可能性がある。 キプロスおよび他の地域からの以前の研究は、室内空気清浄機が喘息などの慢性肺疾患に対する空気粒子の悪影響を軽減できると報告している。

最近のMEDEAプロジェクトでは、高性能微粒子空気（HEPA）フィルターを備えた空気清浄機が、砂塵および非砂塵嵐の日の両方で室内の微粒子レベルを約50%削減し、対照群と比較して喘息症状と肺機能の改善をもたらしたことがわかった。 空気汚染物質をろ過することに加えて、ほとんどの市販HEPA空気清浄機はいくつかの種類の細菌やウイルスもろ過するため、屋内での感染性病原体の伝播も低減できる。 HEPAフィルターのこれらの効果は、重度の生涯にわたる呼吸器疾患にかかりやすいpwCFとpwPCDにとって有益である可能性がある。

CARMIUCI試験の目的は、無作為化クロスオーバー疑似対照デザインを使用して、室内空気清浄がpwCFとpwPCDの呼吸器健康アウトカムに与える影響を初めて評価することである。 より具体的には、CARMIUCIは1）pwCFとpwPCDの世帯における室内PM濃度を低減するための空気清浄の有効性に関する現場ベースの証拠を提供し、2）特に肺機能、臨床的増悪、症状コントロール、炎症性バイオマーカー、および健康関連生活の質（HRQoL）に関する室内空気清浄のpwCFとpwPCDへの利益を実証する。

方法と分析 研究デザイン

CARMIUCIは、CFおよびPCDの小児および成人における室内空気清浄が呼吸器アウトカムに与える影響を評価するために設計された、無作為化二重盲検クロスオーバー疑似対照試験である。 研究は、キプロス全土の参加者宅で6か月間にわたって実施される。 合計62人のCFおよびPCD患者がキプロスで募集され、カスタム構成の空気清浄機を備えた2つの並行群に無作為に割り付けられ、それらは彼らの家に設置される。 デバイスは外観が同一で、以下の操作特性を持つ：

1. 介入構成 - 効率的な粒子ろ過のためのHEPAおよび他の3つのフィルターを備えた空気清浄機
2. 対照構成 - 疑似粒子ろ過を提供するように構成された空気清浄機 各参加者は、2つの3か月間の研究期間（1つの3か月間はアクティブな空気清浄機、もう1つの3か月間は疑似デバイス）を無作為に割り付けられた順序で行う。 各患者は最初の3か月間の研究期間で監視され、その後2番目の3か月間の研究期間にクロスオーバーする。 したがって、最初の期間（最初の3か月）に介入群（HEPAフィルター）に入った参加者は、2番目の期間（次の3か月）に対照群（疑似粒子ろ過）に入り、その逆も同様である。 健康アウトカムの評価は研究の2つの並行アームで実施され、すべての患者からのデータ収集は2027年4月までに完了する。 研究デザインはまた、室内PMへの曝露を継続的に評価する機会を提供する。

研究集団と適格基準 適格な参加者は、キプロス大学医学部呼吸生理学研究所が管理する全国CFおよびPCDレジストリから募集される。 潜在的な参加者は2025年5月から電話で連絡を取り、CARMIUCIプログラムへの参加を招待されている。 プログラムに関心のある患者は、書面による同意を与え、プログラムに参加するよう招待された。 子供のプログラム参加については、親/法的保護者から同意が得られた。 登録日は、参加者がすべてのスクリーニング基準（包含および除外基準の両方）を満たし、参加者がインフォームドコンセント書に署名した日である。

無作為化と盲検化 参加者は、最初にアクティブな空気清浄機または疑似デバイスを受けるように1:1の比率で無作為に割り付けられる。 無作為化はコンピューター生成（Sealed Envelope Ltd., 2024）で、ブロック無作為化を作成し、診断（CF対PCD）で層別化される。 すべての空気清浄機は外観、音、気流感覚が視覚的に同一であり、データ収集やアウトカム評価に関与しない非盲検技術者によって構成および設置される。 参加者、臨床評価者、およびデータ分析者は、研究全体を通じて治療割り付けについて盲検化されたままである。 各デバイスのフィルターコンパートメントは改ざん防止のセキュリティシールで密封されており、参加者がユニットを開けてアクティブなろ過コンポーネントの有無を検査するのを防ぐ。 シールを破壊または除去する試みはフィールドチームによって検出可能である。

曝露と遵守評価 室内PM曝露は、室内用市販低容量空気質センサー（PurpleAir Zen - Air Quality Monitor）を使用して参加者宅内で継続的に評価され、両方の研究脚でPM10とPM2.5の測定値を提供する。 介入への遵守、すなわち空気清浄機が90日間の監視期間中連続して稼働するかどうかは、これらの室内空気質センサーを使用して評価される。

さらに、個人参加者の室内および屋外位置（住居で過ごす時間と離れている時間）の曝露プロファイルは、我々のグループで以前に説明したように、市販のウェアラブルデバイス（Garmin Vivosmart5）を使用して決定される。 データは、以前に報告されたように、タスカーモバイルアプリケーションによって促進される自動化手順を使用して収集される。

ベースラインとフォローアップ臨床評価 研究に登録された参加者は、2025年9月からベースライン評価を開始する。 ベースライン家庭訪問中に、参加者は社会人口統計学的特性を提供し、世帯特性に関する質問票に回答する。 ベースラインクリニック訪問中、およびその後のフォローアップ（2つの時点）研究訪問中に、参加者は詳細な医療および薬物使用を提供し、疾患特異的HRQoL質問票（PCDの場合はQOL-PCD質問票、CFの場合はCystic Fibrosis Questionnaire-Revised）、EQ-5D質問票、および7日連続の睡眠覚醒日誌、ならびに窒素（N2）多呼吸洗い出し（N2MBW）（Exhalyzer D, Spiroware, 3.3.1, EcoMedics AG, Switzerland）、強制振動法（FOT）（Resmon Pro V3, Restech Srl, Milano, Italy）、スパイロメトリー（In2itive Spirometer, Vitalograph Ltd., United Kingdom）評価を用いて健康状態の評価を受ける。 異なる種類のサンプルがベースラインおよびフォローアップクリニック訪問で収集される。これには、微生物学、分化細胞数および炎症性バイオマーカーのための痰サンプル、ウイルス量評価のための鼻咽頭スワブ、分化細胞数および炎症性バイオマーカー評価のための血液サンプル、およびベースライン血液サンプルにおける数百のアレルゲンに対する総IgEおよび特異的IgE抗体評価（マクロアレイALEXTM, MADX, Vienna, Austria）が含まれる。 ベースラインおよびその後研究期間全体で毎月1回の電話インタビューが実施され、詳細な薬物使用、ならびに緊急予定外医療訪問および肺増悪に関する情報がそれぞれの質問票を使用して得られる。 フォローアップ期間は2025年9月から2027年4月下旬まで及び、参加者の室内および屋外位置の日常的な曝露プロファイルの継続的監視がリストバンドを使用して実施される。

サンプルサイズ計算 以前の観察研究に基づくと、LCIの10-15%の変化は臨床的に有意であり、CFにおける以前の介入研究で説明された平均治療効果と一致する。 クロスオーバー研究デザインにおいて、2つの介入群と3回の訪問を含み、反復測定分析に対して0.05のアルファ誤差確率と0.90の検出力（1-ベータ誤差確率）を仮定して、LCIの少なくとも10%の変化の統計的に有意な平均差を検出するために、各介入群で必要な最小サンプルサイズは28人の参加者である。 10%の脱落率を許容して、合計62人のCFおよびPCD患者が一緒に募集される。

データ管理と統計分析 すべてのデータは仮名化され、安全なパスワード保護データベースに保存される。 統計分析は意向治療アプローチに従う。 被験者内、反復測定、多レベル線形混合モデルを使用し、年齢、性別、BMI、喘息または吸入アレルゲン感作の履歴などのさまざまな共変量で調整して、介入のアウトカムへの効果を評価する。 各被験者内および各疾患群内の反復測定間の相関を考慮するために、モデルは介入の固定効果項によって定義され、各参加者（レベル1）のランダム効果項と各疾患群（レベル2）のランダム効果項を含む。 さらに、CFの参加者については、肺機能安定性への潜在的な影響を考慮して、高効率CFTRモジュレーター療法の使用がベースラインで記録され、感度分析（層別および調整分析）で考慮される。

倫理と普及 CARMIUCI研究はキプロス国家生命倫理委員会（申請番号：EEBK/EΠ/2025/35）によって承認され、ヘルシンキ宣言およびヒト参加者を含む臨床研究に関する関連する欧州連合ガイドラインで概説された倫理原則に準拠している。