Чистый воздух для редких нарушений мукоцилиарного клиренса (CARMUCI)

Введение Воздействие взвешенных частиц (ВЧ) в воздухе является хорошо установленным фактором риска респираторной заболеваемости, особенно среди уязвимых групп населения. Хотя влияние ВЧ на здоровье хорошо документировано при астме и хронической обструктивной болезни легких, гораздо меньше известно о его воздействии на более редкие врожденные заболевания легких, такие как муковисцидоз (МВ) и первичная цилиарная дискинезия (ПЦД). Эти состояния характеризуются серьезным нарушением мукоцилиарного клиренса (МЦК), основного защитного механизма дыхательных путей от вдыхаемых загрязнителей и патогенов.

Дефектный МЦК предрасполагает людей с МВ (лМВ) и ПЦД (лПЦД) к хроническим инфекциям, стойкому воспалению дыхательных путей и прогрессирующему снижению функции легких. Хотя взвешенные частицы в воздухе относительно менее вредны для здоровых и/или менее восприимчивых людей, неспособность лМВ и лПЦД эффективно удалять слизь из дыхательных путей позволяет вдыхаемым патогенам и частицам с содержащимися в них токсичными веществами оставаться в дыхательных путях более длительное время по сравнению с общей популяцией. Хотя данных по лПЦД нет, данные наблюдательных исследований у лМВ позволяют предположить, что воздействие загрязнения воздуха ускоряет прогрессирование заболевания. На сегодняшний день ни одно интервенционное исследование не оценивало улучшение качества воздуха в помещении в качестве защитной меры ни для одной из этих популяций.

В регионе Восточного Средиземноморья, и особенно на Кипре, часто наблюдаются превышения пороговых значений Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по уровням ВЧ из-за как антропогенных выбросов, так и трансграничных пылевых бурь из пустынь. Поскольку в западных обществах большая часть времени проводится в помещениях, использование очистителей воздуха в помещениях может привести к значительному снижению воздействия взвешенных частиц в воздухе. Предыдущие исследования с Кипра и из других мест сообщали, что очистка воздуха в помещениях может снизить негативное воздействие твердых частиц в воздухе на хронические заболевания легких, такие как астма.

В недавнем проекте MEDEA было обнаружено, что очистители воздуха с высокоэффективными воздушными фильтрами (HEPA) снижают уровень мелких частиц в помещениях примерно на 50% как в дни пыльных бурь, так и в дни без них, и приводят к улучшению симптомов астмы и функции легких по сравнению с контрольной группой. Помимо фильтрации загрязнителей воздуха, большинство коммерческих HEPA-очистителей воздуха также фильтруют несколько типов бактерий и вирусов и, таким образом, могут снижать передачу инфекционных агентов в помещениях. Эти эффекты HEPA-фильтров могут быть полезны для лМВ и лПЦД, которые предрасположены к тяжелой пожизненной респираторной заболеваемости.

Целью исследования CARMUCI является впервые оценить влияние очистки воздуха в помещениях на показатели здоровья органов дыхания у лМВ и лПЦД с использованием рандомизированного перекрестного дизайна с контролем плацебо. Более конкретно, CARMUCI будет: 1) предоставить практические доказательства эффективности очистки воздуха для снижения концентраций ВЧ в помещениях в домах лМВ и лПЦД; и 2) продемонстрировать преимущества очистки воздуха в помещениях для респираторной заболеваемости, в частности для функции легких, клинических обострений, контроля симптомов, воспалительных биомаркеров и качества жизни, связанного со здоровьем (КЖСЗ), у лМВ и лПЦД.

Методы и анализ Дизайн исследования

CARMUCI — это рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование с контролем плацебо, предназначенное для оценки влияния очистки воздуха в помещениях на респираторные исходы у детей и взрослых с МВ и ПЦД. Исследование будет проводиться в течение 6 месяцев в домах участников по всему Кипру. Всего на Кипре будет набрано 62 пациента с МВ и ПЦД и рандомизировано в две параллельные группы с индивидуально настроенными очистителями воздуха, которые будут установлены в их домах. Устройства будут идентичны по внешнему виду и иметь следующие рабочие характеристики:

1. конфигурация вмешательства — очистители воздуха, оснащенные HEPA-фильтром и тремя другими фильтрами для эффективной фильтрации частиц
2. конфигурация контроля — очиститель воздуха, настроенный на обеспечение фиктивной фильтрации частиц. Каждый участник пройдет два трехмесячных периода исследования — один трехмесячный период с активным очистителем воздуха и один трехмесячный период с фиктивным устройством — в случайно назначенной последовательности. Каждый пациент будет находиться под наблюдением в течение первого трехмесячного периода исследования, а затем перейдет ко второму трехмесячному периоду исследования. Таким образом, участники, которые в течение первого периода (первые 3 месяца) находились в группе вмешательства (HEPA-фильтр), в течение второго периода (последующие 3 месяца) перейдут в контрольную группу (фиктивная фильтрация частиц) и наоборот. Оценка исходов для здоровья будет проводиться в двух параллельных группах исследования, и сбор данных от всех пациентов будет завершен к апрелю 2027 года. Дизайн исследования также предоставляет возможность непрерывно оценивать воздействие ВЧ в помещениях.

Популяция исследования и критерии отбора Подходящие участники будут набираться из национальных регистров МВ и ПЦД, которые ведет Лаборатория респираторной физиологии Медицинской школы Университета Кипра. Потенциальные участники были приглашены к участию в программе CARMUCI по телефону с мая 2025 года. Пациенты, заинтересованные в программе, были приглашены дать письменное согласие и принять участие в программе. Для участия детей в программе согласие было получено от их родителей/законных опекунов. Дата включения — это день, когда участник соответствовал всем скрининговым критериям (как критериям включения, так и исключения) и подписал форму информированного согласия.

Рандомизация и ослепление Участники будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения сначала либо активного очистителя воздуха, либо фиктивного устройства. Рандомизация будет сгенерирована компьютером (Sealed Envelope Ltd., 2024) для создания блочной рандомизации и стратифицирована по диагнозу (МВ против ПЦД). Все очистители воздуха будут визуально идентичны по внешнему виду, звуку и ощущению воздушного потока и будут настроены и установлены неослепленными техниками, которые не будут участвовать в сборе данных или оценке исходов. Участники, клинические оценщики и аналитики данных останутся ослепленными в отношении распределения по группам лечения на протяжении всего исследования. Фильтрующий отсек каждого устройства опечатан защитными пломбами, предотвращающими открытие устройства участниками для проверки наличия или отсутствия активных фильтрующих компонентов. Любая попытка сломать или удалить пломбу может быть обнаружена полевыми сотрудниками.

Оценка воздействия и приверженности Воздействие ВЧ в помещениях будет непрерывно оцениваться внутри домов участников с использованием коммерческих датчиков качества воздуха малого объема (PurpleAir Zen — монитор качества воздуха), которые будут предоставлять измерения PM10 и PM2.5 в течение обоих периодов исследования. Таким образом, приверженность вмешательствам, т.е. будет ли очиститель воздуха работать непрерывно в течение 90-дневного периода мониторинга, будет оцениваться с использованием этих датчиков качества воздуха в помещениях.

Кроме того, индивидуальные профили воздействия участников для нахождения в помещении и на открытом воздухе (время, проведенное дома и вне его) будут определяться с использованием коммерчески доступного носимого устройства (Garmin Vivosmart5), как описано ранее нашей группой. Данные будут собираться с использованием автоматизированных процедур, обеспечиваемых мобильным приложением Tasker, как сообщалось ранее.

Базовые и последующие клинические оценки Участники, включенные в исследование, начнут проходить базовые оценки в сентябре 2025 года. Во время базового визита на дом участники предоставят социально-демографические характеристики и ответят на опросник о характеристиках домохозяйства. Во время базового визита в клинику, а затем во время последующих визитов (две временные точки) участники предоставят подробную информацию о медицинском анамнезе и использовании лекарств, пройдут оценку состояния здоровья с использованием опросников КЖСЗ, специфичных для заболевания (опросник QOL-PCD для ПЦД и пересмотренный опросник по муковисцидозу для МВ), опросника EQ-5D, а также семидневного дневника сна-бодрствования, а также оценку с помощью многократного вымывания азота (N2MBW) (Exhalyzer D, Spiroware, 3.3.1, EcoMedics AG, Швейцария), техники форсированных осцилляций (FOT) (Resmon Pro V3, Restech Srl, Милан, Италия) и спирометрии (In2itive Spirometer, Vitalograph Ltd., Великобритания). На базовом и последующих визитах в клинику будут собраны различные типы образцов, включая образцы мокроты для микробиологии, дифференциального подсчета клеток и воспалительных биомаркеров, назофарингеальные мазки для оценки вирусной нагрузки и образцы крови для оценки дифференциального подсчета клеток и воспалительных биомаркеров, а также для оценки общего IgE и специфических IgE-антител к сотням аллергенов в базовых образцах крови (макрочип ALEXTM, MADX, Вена, Австрия). Телефонные интервью на исходном уровне, а затем ежемесячно на протяжении всего периода исследования будут проводиться для получения подробной информации об использовании лекарств, а также информации о внеплановых обращениях за неотложной медицинской помощью и о легочных обострениях с использованием соответствующих опросников. Период наблюдения будет длиться с сентября 2025 года до конца апреля 2027 года и включает непрерывный мониторинг ежедневных профилей воздействия участников для нахождения в помещении и на открытом воздухе с использованием браслетов.

Расчет размера выборки На основе предыдущих наблюдательных исследований изменение LCI на 10-15% является клинически значимым и соответствует среднему эффекту лечения, описанному в предыдущих интервенционных исследованиях при МВ. Для обнаружения статистически значимой средней разницы по крайней мере в 10% изменения LCI в перекрестном дизайне исследования, включающем две группы вмешательства и три визита, и при допущении вероятности ошибки альфа 0,05 и мощности 0,90 (вероятность ошибки 1-бета) для анализа повторных измерений, минимальный размер выборки, необходимый в каждой группе вмешательства, составляет 28 участников. С учетом 10% выбывания будет набрано в общей сложности 62 пациента с МВ и ПЦД вместе.

Управление данными и статистический анализ Все данные будут псевдонимизированы и храниться в защищенной паролем базе данных. Статистический анализ будет проводиться по принципу намерения лечить. Мы оценим эффекты вмешательства на исходы, используя внутрисубъектную модель линейных смешанных моделей с повторными измерениями и многоуровневой структурой, скорректированную на различные ковариаты, включая возраст, пол, ИМТ, наличие астмы в анамнезе или сенсибилизацию к аэроаллергенам. Для учета корреляции между повторными измерениями у каждого субъекта и внутри каждой группы заболеваний модель будет определена с помощью термина фиксированных эффектов для вмешательства и будет включать термин случайных эффектов для каждого участника (Уровень 1) и термин случайных эффектов для каждой группы заболеваний (Уровень 2). Кроме того, для участников с МВ использование высокоэффективной модуляторной терапии CFTR будет зафиксировано на исходном уровне и учтено в анализах чувствительности (стратифицированных и скорректированных анализах), учитывая его потенциальное влияние на стабильность функции легких.

Этика и распространение результатов Исследование CARMUCI было одобрено Национальным биоэтическим комитетом Кипра (номер заявки: EEBK/EΠ/2025/35) и соответствует этическим принципам, изложенным в Хельсинкской декларации, и соответствующим директивам Европейского союза по клиническим исследованиям с участием людей.