Czyste Powietrze dla Rzadkich Zaburzeń Klirensu Śluzowo-Rzęskowego (CARMUCI)

Wprowadzenie Narażenie na unoszące się w powietrzu cząstki stałe (PM) jest dobrze ugruntowanym czynnikiem ryzyka zachorowalności na choroby układu oddechowego, zwłaszcza w populacjach wrażliwych. Podczas gdy skutki zdrowotne PM są dobrze udokumentowane w astmie i przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, znacznie mniej wiadomo o ich wpływie na rzadsze wrodzone zaburzenia płucne, takie jak mukowiscydoza (CF) i pierwotna dyskineza rzęsek (PCD). Warunki te charakteryzują się poważnie upośledzoną czynnością oczyszczania śluzowo-rzęskowego (MCC), która jest głównym mechanizmem obronnym dróg oddechowych przed wdychanymi zanieczyszczeniami i patogenami.

Wadliwa czynność oczyszczania śluzowo-rzęskowego predysponuje osoby z CF (pwCF) i PCD (pwPCD) do przewlekłych infekcji, uporczywego zapalenia dróg oddechowego i postępującego spadku czynności płuc. Podczas gdy unoszące się w powietrzu cząstki stałe są stosunkowo mniej szkodliwe dla osób zdrowych i/lub mniej podatnych, niezdolność pwCF i pwPCD do skutecznego usuwania śluzu z dróg oddechowych pozwala wdychanym patogenom i cząstkom z zawartymi w nich substancjami toksycznym pozostawać w drogach oddechowych przez dłuższy czas w porównaniu z ogólną populacją. Chociaż nie ma doniesień dotyczących pwPCD, dowody z badań obserwacyjnych u pwCF sugerują, że narażenie na zanieczyszczenie powietrza przyspiesza progresję choroby. Do tej pory żadne badania interwencyjne nie oceniły poprawy jakości powietrza w pomieszczeniach jako środka ochronnego w którejkolwiek z tych populacji.

Region wschodniego Morza Śródziemnego, a w szczególności Cypr, często doświadcza przekroczeń progów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla poziomów PM, zarówno z powodu emisji antropogenicznych, jak i transgranicznych zdarzeń związanych z pyłem pustynnym. Ponieważ w społeczeństwach zachodnich większość czasu spędza się w środowiskach wewnętrznych, zastosowanie oczyszczaczy powietrza w pomieszczeniach może skutkować znaczną redukcją narażenia na unoszące się w powietrzu cząstki stałe. Poprzednie badania z Cypru i innych miejsc donoszą, że oczyszczanie powietrza w pomieszczeniach może zmniejszyć negatywne skutki cząstek powietrza na przewlekłe choroby płuc, takie jak astma.

W niedawnym projekcie MEDEA stwierdzono, że oczyszczacze powietrza z filtrami HEPA (ang. High Efficiency Particulate Air) redukują wewnętrzne poziomy drobnych cząstek o około 50% zarówno w dni burz pyłowych, jak i poza nimi, i prowadzą do poprawy objawów astmy i czynności płuc w porównaniu z grupą kontrolną. Poza filtrowaniem zanieczyszczeń powietrza, większość komercyjnych oczyszczaczy powietrza HEPA filtruje również kilka typów bakterii i wirusów, a zatem mogą one również zmniejszać transmisję czynników zakaźnych w pomieszczeniach. Te efekty filtrów HEPA mogą być korzystne dla pwCF i pwPCD, którzy są predysponowani do ciężkiej, trwającej całe życie zachorowalności na choroby układu oddechowego.

Celem badania CARMUCI jest po raz pierwszy ocena wpływu oczyszczania powietrza w pomieszczeniach na wyniki zdrowotne układu oddechowego wśród pwCF i pwPCD, przy użyciu randomizowanego, krzyżowego, kontrolowanego pozorowanym urządzeniem projektu. Bardziej szczegółowo, CARMUCI 1) dostarczy dowodów terenowych na skuteczność oczyszczania powietrza w redukcji stężeń wewnętrznych PM w gospodarstwach domowych pwCF i pwPCD; oraz, 2) zademonstruje korzyści oczyszczania powietrza w pomieszczeniach na zachorowalność układu oddechowego, szczególnie na czynność płuc, zaostrzenia kliniczne, kontrolę objawów, biomarkery zapalne i jakość życia związana ze zdrowiem (HRQoL) u pwCF i pwPCD.

Metody i analiza Projekt badania

CARMUCI jest randomizowanym, podwójnie ślepym, krzyżowym, kontrolowanym pozorowanym urządzeniem badaniem zaprojektowanym do oceny wpływu oczyszczania powietrza w pomieszczeniach na wyniki oddechowe u dzieci i dorosłych z CF i PCD. Badanie będzie prowadzone przez 6-miesięczny okres w domach uczestników na całym Cyprze. W sumie 62 pacjentów z CF i PCD na Cyprze zostanie zrekrutowanych i randomizowanych do dwóch równoległych grup z konfigurowanymi na zamówienie oczyszczaczami powietrza, które zostaną zainstalowane w ich domach. Urządzenia będą identyczne w wyglądzie i będą miały następujące charakterystyki operacyjne:

1. konfiguracja interwencyjna - oczyszczacze powietrza wyposażone w filtr HEPA i trzy inne filtry do efektywnej filtracji cząstek
2. konfiguracja kontrolna - oczyszczacz powietrza skonfigurowany do zapewnienia pozorowanej filtracji cząstek Każdy uczestnik przejdzie dwa 3-miesięczne okresy badania - jeden 3-miesięczny okres z aktywnym oczyszczaczem powietrza i jeden 3-miesięczny okres z urządzeniem pozorowanym - w losowo przypisanej sekwencji. Każdy pacjent będzie monitorowany przez pierwszy 3-miesięczny okres badania, a następnie przejdzie do drugiego 3-miesięcznego okresu badania. Dlatego uczestnicy, którzy w pierwszym okresie (pierwsze 3 miesiące) trafili do grupy interwencyjnej (filtr HEPA), w drugim okresie (kolejne 3 miesiące) trafią do grupy kontrolnej (pozorowana filtracja cząstek) i odwrotnie. Ocena wyników zdrowotnych będzie przeprowadzana w dwóch równoległych ramionach badania, a zbieranie danych od wszystkich pacjentów zostanie zakończone do kwietnia 2027 r. Projekt badania oferuje również możliwość ciągłej oceny narażenia wewnętrznego na PM.

Populacja badania i kryteria kwalifikowalności Uprawnieni uczestnicy będą rekrutowani z krajowych rejestrów CF i PCD prowadzonych przez Laboratorium Fizjologii Układu Oddechowego Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Cypryjskiego. Potencjalni uczestnicy byli kontaktowani od maja 2025 roku telefonicznie i zapraszani do udziału w programie CARMUCI. Pacjenci zainteresowani programem byli zapraszani do wyrażenia pisemnej zgody i uczestnictwa w programie. W przypadku udziału dzieci w programie, zgodę uzyskiwano od ich rodziców/opiekunów prawnych. Data rekrutacji to dzień, w którym uczestnik spełnił wszystkie kryteria przesiewowe (zarówno włączenia, jak i wyłączenia) i uczestnik podpisał formularz świadomej zgody.

Randomizacja i zaślepienie Uczestnicy będą randomizowani w stosunku 1:1, aby otrzymać najpierw aktywny oczyszczacz powietrza lub urządzenie pozorowane. Randomizacja będzie generowana komputerowo (Sealed Envelope Ltd., 2024) w celu stworzenia blokowej randomizacji i stratyfikacji według diagnozy (CF vs PCD). Wszystkie oczyszczacze powietrza będą wizualnie identyczne pod względem wyglądu, dźwięku i odczucia przepływu powietrza i będą konfigurowane oraz instalowane przez techników niezaślepionych, którzy nie będą zaangażowani w zbieranie danych lub ocenę wyników. Uczestnicy, klinicyści oceniający i analitycy danych pozostaną zaślepieni co do przydziału leczenia przez cały okres trwania badania. Przedział filtrów każdego urządzenia jest zabezpieczony plombami bezpieczeństwa widocznymi po naruszeniu, uniemożliwiając uczestnikom otwarcie jednostki w celu sprawdzenia obecności lub braku aktywnych komponentów filtracji. Każda próba złamania lub usunięcia plomby jest wykrywalna przez zespół terenowy.

Ocena narażenia i przestrzegania Narażenie wewnętrzne na PM będzie oceniane ciągle wewnątrz domów uczestników przy użyciu wewnętrznych, komercyjnych czujników jakości powietrza o niskiej objętości (PurpleAir Zen - Air Quality Monitor), które będą dostarczać pomiary PM10 i PM2.5 podczas obu ramion badania. Przestrzeganie interwencji, tj. czy oczyszczacz powietrza będzie działał ciągle podczas 90-dniowego okresu monitorowania, będzie zatem oceniane przy użyciu tych wewnętrznych czujników jakości powietrza.

Ponadto, indywidualne profile narażenia uczestników dla lokalizacji wewnętrznej i zewnętrznej (czas spędzony w miejscu zamieszkania i poza nim) będą określane przy użyciu komercyjnie dostępnego urządzenia noszonego (Garmin Vivosmart5), jak opisano wcześniej przez naszą grupę. Dane będą zbierane przy użyciu procedur automatyzacji ułatwionych przez aplikację mobilną tasker, jak zgłoszono wcześniej.

Kliniczne oceny wyjściowe i kontrolne Uczestnicy włączeni do badania rozpoczną oceny wyjściowe we wrześniu 2025. Podczas wizyty wyjściowej w domu uczestnicy dostarczą charakterystyki społeczno-demograficzne i odpowiedzą na kwestionariusz dotyczący charakterystyk gospodarstwa domowego. Podczas wizyty wyjściowej w klinice, a następnie podczas wizyt kontrolnych (dwa punkty czasowe), uczestnicy dostarczą szczegółowych informacji medycznych i dotyczących stosowania leków, przejdą ocenę stanu zdrowia przy użyciu specyficznych dla choroby kwestionariuszy HRQoL (QOL-PCD Questionnaire dla PCD i Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised dla CF), kwestionariusza EQ-5D, a także siedmiodniowego dziennika snu i czuwania oraz ocenę wielokrotnego wymywania azotu (N2) (N2MBW) (Exhalyzer D, Spiroware, 3.3.1, EcoMedics AG, Szwajcaria), techniki wymuszonych oscylacji (FOT) (Resmon Pro V3, Restech Srl, Mediolan, Włochy) i spirometrii (In2itive Spirometer, Vitalograph Ltd., Wielka Brytania). Różne typy próbek będą zbierane podczas wizyt wyjściowych i kontrolnych w klinice, w tym próbki plwociny do mikrobiologii, różnicowej liczby komórek i biomarkerów zapalnych, wymazy z nosogardzieli do oceny obfitości wirusów i próbki krwi do oceny różnicowej liczby komórek i biomarkerów zapalnych, oraz do oceny całkowitego IgE i specyficznych przeciwciał IgE przeciwko setkom alergenów w próbkach krwi wyjściowych (makromacierz ALEXTM, MADX, Wiedeń, Austria). Wywiady telefoniczne na początku, a następnie co 1 miesiąc przez cały czas trwania badania będą przeprowadzane w celu uzyskania szczegółowych informacji o stosowaniu leków, a także informacji o nieplanowanych wizytach w nagłych przypadkach opieki zdrowotnej i zaostrzeniach płucnych przy użyciu odpowiednich kwestionariuszy. Okres kontrolny obejmie okres od września 2025 do końca kwietnia 2027 i obejmuje ciągłe monitorowanie dziennych profili narażenia uczestników na lokalizację wewnętrzną i zewnętrzną przy użyciu opasek na nadgarstek.

Obliczenie wielkości próby Na podstawie poprzednich badań obserwacyjnych zmiana LCI o 10-15% jest klinicznie istotna i zgodna ze średnim efektem leczenia opisanym w poprzednich badaniach interwencyjnych w CF. Aby wykryć statystycznie istotną średnią różnicę co najmniej 10% zmiany w LCI w projekcie badania krzyżowego, obejmującym dwie grupy interwencyjne i trzy wizyty, i zakładając prawdopodobieństwo błędu alfa 0,05 i moc 0,90 (prawdopodobieństwo błędu 1-beta) dla analizy powtarzanych pomiarów, minimalna wielkość próby potrzebna w każdej grupie interwencyjnej to 28 uczestników. Uwzględniając wskaźnik rezygnacji 10%, w sumie zostanie zrekrutowanych 62 pacjentów z CF i PCD razem.

Zarządzanie danymi i analiza statystyczna Wszystkie dane będą pseudonimizowane i przechowywane w bezpiecznej, chronionej hasłem bazie danych. Analizy statystyczne będą zgodne z podejściem intention-to-treat. Ocenimy efekty interwencji na wyniki, używając wielopoziomowego liniowego modelu mieszanego z powtarzanymi pomiarami wewnątrz podmiotu, skorygowanego o różne kowariaty, w tym wiek, płeć, BMI, historię astmy lub uczulenia na aeroalergeny. Aby uwzględnić korelację między powtarzanymi pomiarami w obrębie każdego podmiotu i w obrębie każdej grupy chorobowej, model będzie zdefiniowany przez składnik efektów stałych dla interwencji i będzie zawierał składnik efektów losowych dla każdego uczestnika (Poziom 1) i składnik efektów losowych dla każdej grupy chorobowej (Poziom 2). Dodatkowo, dla uczestników z CF, stosowanie wysoce skutecznej terapii modulatorowej CFTR będzie rejestrowane na początku i uwzględniane w analizach wrażliwości (analizy stratyfikowane i skorygowane), biorąc pod uwagę jej potencjalny wpływ na stabilność czynności płuc.

Etyka i rozpowszechnianie Badanie CARMUCI zostało zatwierdzone przez Cypryjski Narodowy Komitet Bioetyki (numer wniosku: EEBK/EΠ/2025/35) i jest zgodne z zasadami etycznymi określonymi w Deklaracji Helsińskiej i odpowiednich wytycznych Unii Europejskiej dotyczących badań klinicznych z udziałem ludzi.