Tiszta levegő a ritka mucociliáris clearance rendellenességek számára (CARMUCI)

Bevezetés A levegőben lévő részecskemérgező anyagok (PM) kitettsége jól ismert kockázati tényező a légúti megbetegedések számára, különösen a sebezhető populációkban. Míg a PM egészségügyi hatásai jól dokumentáltak az asztmában és a krónikus obstruktív tüdőbetegségben, sokkal kevesebbet tudunk a ritkább veleszületett tüdőbetegségekre, például a cisztás fibrózisra (CF) és a primer csillószegénységre (PCD) gyakorolt hatásairól. Ezeket az állapotokat a mucociliáris clearance (MCC) súlyos sérülése jellemzi, amely a légutak elsődleges védelmi mechanizmusa a belélegzett szennyező anyagokkal és kórokozókkal szemben.

A hibás MCC elősegíti a CF-ben (pwCF) és PCD-ben (pwPCD) szenvedőknél a krónikus fertőzéseket, a tartós légúti gyulladást és a progresszív tüdőfunkció-csökkenést. Míg a levegőben lévő PM viszonylag kevésbé káros az egészséges és/vagy kevésbé fogékony egyénekre, a pwCF és pwPCD képtelensége arra, hogy hatékonyan távolítsák el a nyálkát a légutakból, lehetővé teszi, hogy a belélegzett kórokozók és részecskék a hordozott mérgező anyagokkal hosszabb ideig maradjanak a légutakban az általános populációhoz képest. Bár a pwPCD-ben nincsenek jelentések, a pwCF-ben végzett megfigyelési tanulmányokból származó bizonyítékok azt sugallják, hogy a légszennyezésnek való kitettség felgyorsítja a betegség progresszióját. Napjainkig egyetlen intervenciós tanulmány sem értékelte a beltéri levegőminőség javítását védelmi intézkedésként e populációk egyikében sem.

A Kelet-mediterrán régió, és különösen Ciprus, gyakran tapasztalja a Világ Egészségügyi Szervezete (WHO) PM-szint küszöbértékeinek túllépését, mind az antropogén kibocsátások, mind a határokon átnyúló sivatagi por események miatt. Mivel a nyugati társadalmakban az idő nagy részét beltéri környezetekben töltjük, a beltéri levegőtisztítás használata jelentős kitettségcsökkentést eredményezhet a levegőben lévő PM-re. Korábbi ciprusi és más tanulmányok arról számoltak be, hogy a beltéri levegőtisztítás csökkentheti a levegő részecskéinek krónikus tüdőbetegségekre, például asztmára gyakorolt negatív hatásait.

A közelmúltbeli MEDEA projektben azt találták, hogy a nagy hatékonyságú részecskeszűrő (HEPA) szűrőkkel ellátott levegőtisztítók körülbelül 50%-kal csökkentették a finom részecskék beltéri szintjét mind porviharos, mind nem porviharos napokon, és javulást eredményeztek az asztma tüneteiben és a tüdőfunkcióban a kontroll csoporthoz képest. A levegőszennyezők szűrésén túlmenően a legtöbb kereskedelmi HEPA levegőtisztító számos típusú baktériumot és vírust is kiszűr, így csökkenthetik a fertőző ágensek beltéri terjedését is. A HEPA szűrők ezen hatásai előnyösek lehetnek a pwCF és pwPCD számára, akik hajlamosak az élethosszig tartó súlyos légúti megbetegedésekre.

A CARMUCI vizsgálat célja, hogy először értékelje a beltéri levegőtisztítás hatását a légúti egészségügyi eredményekre a pwCF és pwPCD körében, véletlenszerű, keresztbeállításos, álkontrollált kísérleti tervezéssel. Pontosabban, a CARMUCI 1) terepi bizonyítékot szolgáltat a levegőtisztítás hatékonyságára a beltéri PM koncentrációk csökkentésében a pwCF és pwPCD háztartásaiban; és 2) bemutatja a beltéri levegőtisztítás előnyeit a légúti megbetegedésekre, különösen a tüdőfunkcióra, a klinikai exacerbációkra, a tünetek kontrolljára, a gyulladásos biomarkerekre és az egészséggel összefüggő életminőségre (HRQoL) a pwCF és pwPCD esetében.

Módszerek és elemzés Kísérleti tervezés

A CARMUCI egy randomizált, kettős vak, keresztbeállításos, álkontrollált vizsgálat, amelynek célja a beltéri levegőtisztítás hatásának értékelése a légúti eredményekre CF-ben és PCD-ben szenvedő gyermekek és felnőttek esetében. A vizsgálatot 6 hónapos időszakban végezzük a résztvevők otthonaiban Cipruson. Összesen 62 CF és PCD beteget toborzunk Cipruson, és randomizálunk két párhuzamos csoportba egyedi konfigurációjú levegőtisztítókkal, amelyeket a házaikban telepítünk. Az eszközök megjelenésben azonosak lesznek, és a következő működési jellemzőkkel rendelkeznek:

1. intervenciós konfiguráció - HEPA és három másik szűrővel felszerelt levegőtisztítók a hatékony részecskeszűrés érdekében
2. kontroll konfiguráció - ál részecskeszűrést biztosító levegőtisztító konfiguráció Minden résztvevő két 3 hónapos vizsgálati időszakon megy keresztül – egy 3 hónapos időszakot aktív levegőtisztítóval és egy 3 hónapos időszakot ál eszközzel – véletlenszerűen hozzárendelt sorrendben. Minden beteget az első 3 hónapos vizsgálati időszak alatt figyeljük, majd áttérnek a második 3 hónapos vizsgálati időszakra. Ezért azok a résztvevők, akik az első időszakban (első 3 hónap) az intervenciós csoportba (HEPA szűrő) kerültek, a második időszakban (a következő 3 hónap) a kontroll csoportba (ál részecskeszűrés) kerülnek, és fordítva. Az egészségügyi eredmények értékelése a vizsgálat két párhuzamos ágában történik, és az adatgyűjtés minden betegnél 2027 áprilisáig befejeződik. A kísérleti tervezés lehetőséget kínál a beltéri PM kitettség folyamatos értékelésére is.

Vizsgálati populáció és jogosultsági kritériumok A jogosult résztvevőket a Ciprusi Egyetem Orvostudományi Karának Légzésfiziológiai Laboratórium által vezetett nemzeti CF és PCD nyilvántartásokból toborzzuk. A lehetséges résztvevőket 2025 májusától telefonon keresztül értesítettük, és meghívtuk őket a CARMUCI programban való részvételre. A program iránt érdeklődő betegeket meghívták arra, hogy írásos beleegyezésüket adják és vegyenek részt a programban. A gyermekek programban való részvételéhez szüleik/jogi gyámjaik beleegyezését kértük. A felvétel dátuma az a nap, amikor a résztvevő teljesítette az összes szűrő kritériumot (mind a befogadási, mind a kizárási kritériumokat), és a résztvevő aláírta a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot.

Randomizálás és vakítás A résztvevőket 1:1 arányban randomizáljuk arra, hogy először az aktív levegőtisztítót vagy az ál eszközt kapják. A randomizálást számítógéppel generáljuk (Sealed Envelope Ltd., 2024) blokk randomizálás létrehozására és diagnózis szerint rétegzett módon (CF vs PCD). Minden levegőtisztító vizuálisan azonos megjelenésű, hangú és légáramlás-érzetű lesz, és nem vak technikusok konfigurálják és telepítik, akik nem vesznek részt az adatgyűjtésben vagy az eredményértékelésben. A résztvevők, a klinikai értékelők és az adatelemzők a vizsgálat során vakok maradnak a kezelés hozzárendelésére nézve. Minden eszköz szűrőrekesze sérülésbiztos biztonsági pecséttel van lezárva, megakadályozva, hogy a résztvevők kinyissák az egységet az aktív szűrési komponensek jelenlétének vagy hiányának ellenőrzésére. A pecsét megsértésére vagy eltávolítására tett bármely kísérlet észlelhető a terepi csapat számára.

Kitettség és betartás értékelése A beltéri PM kitettséget folyamatosan értékeljük a résztvevők házain belül beltéri, kereskedelmi kis térfogatú levegőminőség-érzékelők (PurpleAir Zen - Levegőminőség-monitor) segítségével, amelyek PM10 és PM2.5 méréseket szolgáltatnak mindkét vizsgálati szakaszban. Az intervenciók betartását, azaz azt, hogy a levegőtisztító folyamatosan működik-e a 90 napos megfigyelési időszak alatt, ezért ezekkel a beltéri levegőminőség-érzékelőkkel értékeljük.

Továbbá, az egyéni résztvevői kitettségi profilokat beltéri és kültéri lokalizációra (az otthonban és az otthontól távol töltött idő) egy kereskedelmi forgalomban kapható hordozható eszköz (Garmin Vivosmart5) segítségével határozzuk meg, ahogyan azt korábban csoportunk leírta. Az adatokat automatizált eljárásokkal gyűjtjük, amelyeket egy tasker mobiltelefon alkalmazás tesz lehetővé, ahogyan azt korábban jelentettük.

Alapvonal és utókövetési klinikai értékelések A vizsgálatba bevont résztvevők 2025 szeptemberében kezdik az alapvonali értékeléseket. Egy alapvonali házi látogatás során a résztvevők szociodemográfiai jellemzőket szolgáltatnak és kérdőívet töltenek ki a háztartási jellemzőkről. Egy alapvonali klinikai látogatás során, majd az utókövetési (két időpont) vizsgálati látogatásokon a résztvevők részletes orvosi és gyógyszerhasználati adatokat szolgáltatnak, egészségi állapotukat értékelik betegségspecifikus HRQoL kérdőívekkel (PCD-re a QOL-PCD Kérdőív és CF-re a Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised), az EQ-5D kérdőívvel, valamint egy hét egymást követő napos alvás-ébrenlét naplóval, valamint nitrogén (N2) többlégzéses kiöblítéssel (N2MBW) (Exhalyzer D, Spiroware, 3.3.1, EcoMedics AG, Svájc), kényszerített oszcillometriás technikával (FOT) (Resmon Pro V3, Restech Srl, Milánó, Olaszország) és spirometriával (In2itive Spirometer, Vitalograph Ltd., Egyesült Királyság). Különböző típusú mintákat gyűjtünk az alapvonali és utókövetési klinikai látogatásokon, beleértve köpet mintákat mikrobiológiai, differenciális sejtszám és gyulladásos biomarkerek elemzésére, nazofaringeális törlőmintákat a vírusok előfordulásának értékelésére és vér mintákat a differenciális sejtszám és gyulladásos biomarkerek értékelésére, valamint a teljes IgE és specifikus IgE antitestek értékelésére százallergénnel szemben az alapvonali vér mintákban (makrotömb ALEXTM, MADX, Bécs, Ausztria). Telefonos interjúkat az alapvonalon, majd a vizsgálati időtartam alatt minden 1 hónapban végezünk részletes gyógyszerhasználati információk, valamint információ sürgősségi, nem ütemezett egészségügyi látogatásokról és tüdői exacerbációkról megfelelő kérdőívek segítségével. Az utókövetési időszak 2025 szeptemberétől 2027 április végéig tart, és magában foglalja a résztvevők napi kitettségi profiljainak folyamatos monitorozását beltéri és kültéri lokalizációra, amelyet a csuklószalagok segítségével végezünk.

Mintanagyság számítás Korábbi megfigyelési tanulmányok alapján egy 10-15%-os változás az LCI-ben klinikailag jelentős, és összhangban van a korábbi CF intervenciós tanulmányokban leírt átlagos kezelési hatással. Egy statisztikailag szignifikáns, legalább 10%-os változást mutató átlagos különbség kimutatásához egy keresztbeállításos vizsgálati tervezésben, amely két intervenciós csoportot és három látogatást foglal magában, és feltételezve egy 0.05 alfa hiba valószínűséget és 0.90 erőt (1-béta hiba valószínűség) egy ismételt méréses analízishez, a minimális szükséges mintanagyság minden intervenciós csoportban 28 résztvevő. Egy 10%-os kiesési arányt figyelembe véve összesen 62 CF és PCD beteget toborzunk együtt.

Adatkezelés és statisztikai elemzés Minden adat pszeudonimizálva lesz és egy biztonságos, jelszóval védett adatbázisban tárolva. A statisztikai elemzések szándék szerinti kezelés elvét követik. Az intervenciók hatásait az eredményekre egy alanyon belüli, ismételt méréses, többszintű lineáris vegyes modell segítségével értékeljük, különböző kovariánsokkal, beleértve az életkort, nemet, BMI-t, asztma vagy aeroallergen érzékenység előzményeit. Az egyes alanyokon belüli és az egyes betegségcsoportokon belüli ismételt mérések közötti korreláció figyelembevételéhez a modell egy fix hatású taggal lesz meghatározva az intervencióra, és tartalmaz egy véletlen hatású tagot minden résztvevőre (1. szint) és egy véletlen hatású tagot minden betegségcsoportra (2. szint). Ezenkívül a CF-ben szenvedő résztvevők esetében a nagy hatékonyságú CFTR modulátor terápia használatát rögzítjük az alapvonalon, és figyelembe vesszük érzékenységi elemzésekben (rétegzett és korrigált elemzések), tekintettel annak lehetséges befolyására a tüdőfunkció stabilitására.

Etika és terjesztés A CARMUCI vizsgálatot jóváhagyta a Ciprusi Nemzeti Bioetikai Bizottság (pályázatszám: EEBK/EΠ/2025/35), és megfelel a Helsinki Nyilatkozatban és a releváns Európai Uniós irányelvekben meghatározott etikai elveknek az emberi résztvevőket érintő klinikai kutatásokra vonatkozóan.