Rent luft for sjeldne mukociliære klaringstilstander (CARMUCI)

Introduksjon Eksponering for luftbåren partikkelmaterie (PM) er en velkjent risikofaktor for respiratorisk sykdom, spesielt hos sårbare populasjoner. Selv om helseeffektene av PM er godt dokumentert ved astma og kronisk obstruktiv lungesykdom, er mye mindre kjent om dens innvirkning på sjeldnere medfødte lungeforstyrrelser, som cystisk fibrose (CF) og primær ciliær dyskinesi (PCD). Disse tilstandene er preget av alvorlig svekket mukociliær klaring (MCC), et primært forsvarssystem i luftveiene mot innåndede forurensninger og patogener.

Defekt MCC predisponerer personer med CF (pwCF) og PCD (pwPCD) for kroniske infeksjoner, vedvarende luftveisinflammasjon og progressivt lungefunksjonstap. Selv om luftbåren PM er relativt mindre skadelig for friske og/eller mindre mottakelige individer, gjør manglende evne hos pwCF og pwPCD til å effektivt fjerne slim fra luftveiene at innåndede patogener og partikler med de giftige stoffene de bærer, forblir i luftveiene i lengre perioder sammenlignet med generell befolkning. Selv om det ikke finnes rapporter for pwPCD, tyder data fra observasjonsstudier i pwCF på at eksponering for luftforurensning akselererer sykdomsprogresjon. Til dags dato har ingen intervensjonsstudier evaluert forbedringer av innendørs luftkvalitet som en beskyttende tiltak i noen av disse populasjonene.

Østlige middelhavsregionen, og spesielt Kypros, opplever ofte overskridelser av Verdens helseorganisasjons (WHO) terskler for PM-nivåer, både på grunn av antropogene utslipp og grenseoverskridende ørkenstøvhendelser. Siden mesteparten av tiden i vestlige samfunn tilbringes i innendørs miljøer, kan bruk av innendørs luftrensing føre til en betydelig reduksjon i eksponering for luftbåren PM. Tidligere studier fra Kypros og andre steder har rapportert at innendørs luftrensing kan redusere de negative effektene av luftpartikler på kroniske lungesykdommer som astma.

I det nylige MEDEA-prosjektet ble luftrenser med HEPA-filtre (high efficiency particulate air) funnet å redusere innendørs nivåer av fine partikler med omtrent 50% både under støv- og ikke-støvstormdager, og førte til forbedring i astmasymptomer og lungefunksjon sammenlignet med kontrollgruppen. Foruten filtrering av luftforurensninger, filtrerer de fleste kommersielle HEPA-luftrensere også flere typer bakterier og virus, og kan dermed også redusere overføring av infeksjonsagenter innendørs. Disse effektene av HEPA-filtre kan være gunstige for pwCF og pwPCD som er predisponert for alvorlig livslang respiratorisk sykdom.

Formålet med CARMUCI-studien er å for første gang vurdere innvirkningen av innendørs luftrensing på respiratoriske helseutfall hos pwCF og pwPCD, ved bruk av en randomisert, crossover, sham-kontrollert design. Mer spesifikt vil CARMUCI 1) gi feltbasert dokumentasjon for effektiviteten av luftrensing til å redusere konsentrasjoner av innendørs PM i husholdningene til pwCF og pwPCD; og 2) demonstrere fordelene med innendørs luftrensing på respiratorisk sykdom, spesielt på lungefunksjon, kliniske forverringer, symptomkontroll, inflammatoriske biomarkører og helserelatert livskvalitet (HRQoL) hos pwCF og pwPCD.

Metoder og analyse Studiedesign

CARMUCI er en randomisert, dobbelblind, crossover, sham-kontrollert studie designet for å evaluere innvirkningen av innendørs luftrensing på respiratoriske utfall hos barn og voksne med CF og PCD. Studien vil bli gjennomført over en 6-måneders periode i deltakernes hjem over hele Kypros. Totalt vil 62 CF- og PCD-pasienter på Kypros bli rekruttert og randomisert inn i to parallelle grupper med tilpassede luftrensere, som vil bli installert i hjemmene deres. Enhetene vil være identiske i utseende og ha følgende operative egenskaper:

1. Intervensjonskonfigurasjon - luftrensere utstyrt med HEPA og tre andre filtre for effektiv partikkelfiltrering
2. Kontrollkonfigurasjon - luftrenser konfigurert for å gi sham-partikkelfiltrering Hver deltaker vil gjennomgå to 3-måneders studieperioder - en 3-måneders periode med en aktiv luftrenser og en 3-måneders periode med en sham-enhet - i en tilfeldig tildelt rekkefølge. Hver pasient vil bli overvåket i den første 3-måneders studieperioden og deretter crossover til den andre 3-måneders studieperioden. Derfor vil deltakere som i første periode (første 3 måneder) har inngått i intervensjonsgruppen (HEPA-filter) i andre periode (3 påfølgende måneder) inngå i kontrollgruppen (sham-partikkelfiltrering) og omvendt. Vurdering av helseutfall vil bli utført i de to parallelle armene av studien, og datainnsamling fra alle pasienter vil være fullført innen april 2027. Studiedesignet gir også mulighet til kontinuerlig vurdering av innendørs eksponering for PM.

Studiepopulasjon og inklusjonskriterier Kvalifiserte deltakere vil bli rekruttert fra de nasjonale CF- og PCD-registrene vedlikeholdt av Respiratory Physiology Laboratory ved Medical School ved University of Cyprus. Potensielle deltakere har blitt kontaktet fra mai 2025 via telefon og har blitt invitert til å delta i CARMUCI-programmet. Pasienter som var interessert i programmet ble invitert til å gi skriftlig samtykke og delta i programmet. For barns deltakelse i programmet ble samtykke innhentet fra foreldre/lovlige foresatte. Inkluderingsdatoen er dagen deltakeren har oppfylt alle screeningkriteriene (både inklusjons- og eksklusjonskriterier) og deltakeren signerer informert samtykkeskjemaet.

Randomisering og blinding Deltakere vil bli randomisert i et 1:1-forhold til å motta enten den aktive luftrenseren eller sham-enheten først. Randomiseringen vil bli datagenerert (Sealed Envelope Ltd., 2024) for å opprette blokkert randomisering og stratifisert etter diagnose (CF vs PCD). Alle luftrensere vil være visuelt identiske i utseende, lyd og luftstrømfølelse, og vil bli konfigurert og installert av avblindede teknikere som ikke vil være involvert i datainnsamling eller utfallsvurdering. Deltakere, kliniske vurderere og dataanalytikere vil forbli blindet for behandlingstildeling gjennom hele studien. Filterrommet i hver enhet er forseglet med sikkerhetsforsegling som viser manipulasjon, noe som hindrer deltakere fra å åpne enheten for å inspisere tilstedeværelse eller fravær av aktive filtreringskomponenter. Ethvert forsøk på å bryte eller fjerne forseglingen kan oppdages av feltteamet.

Eksponerings- og overholdelsesvurdering Innendørs PM-eksponering vil bli kontinuerlig vurdert inne i deltakernes hjem ved bruk av innendørs, kommersielle lavvolum luftkvalitetssensorer (PurpleAir Zen - Air Quality Monitor) som vil gi PM10- og PM2.5-målinger under begge studiearmene. Overholdelse av intervensjoner, dvs. om luftrenseren vil være i kontinuerlig drift i løpet av 90-dagers overvåkingsperioden, vil derfor bli vurdert med bruk av disse innendørs luftkvalitetssensorene.

Videre vil individuelle deltakereksponeringsprofiler for innendørs og utendørs lokalisering (tid tilbrakt på og borte fra boligen) bli bestemt med bruk av en kommersielt tilgjengelig bærbar enhet (Garmin Vivosmart5), som beskrevet tidligere av vår gruppe. Data vil bli samlet inn ved bruk av automatiseringsprosedyrer fasilitert av en tasker mobiltelefonapplikasjon, som rapportert tidligere.

Baseline- og oppfølging kliniske vurderinger Deltakere inkludert i studien vil begynne med baselinevurderinger i september 2025. Under et baselinjebesøk hjemme vil deltakere oppgi sosiodemografiske egenskaper og besvare et spørreskjema om husholdningsegenskaper. Under et baseline klinisk besøk, og deretter på oppfølging (to tidspunkter) studiebesøk, vil deltakere oppgi detaljert medisinsk og medisinbruk, få vurdering av helsetilstand ved bruk av sykdomsspesifikke HRQoL-spørreskjemaer (QOL-PCD Questionnaire for PCD og Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised for CF), EQ-5D-spørreskjemaet, og en syv påfølgende dager søvn-våken dagbok samt nitrogen (N2) multiple breath washout (N2MBW) (Exhalyzer D, Spiroware, 3.3.1, EcoMedics AG, Sveits), tvungen oscillometriteknikk (FOT) (Resmon Pro V3, Restech Srl, Milano, Italia) og spirometri (In2itive Spirometer, Vitalograph Ltd., Storbritannia) vurderinger. Forskjellige typer prøver vil bli samlet på baseline- og oppfølgings kliniske besøk inkludert sputumprøver for mikrobiologi, differensial celleantall og inflammatoriske biomarkører, nasofaryngeale svisker for vurdering av viral mengde og blodprøver for vurdering av differensial celleantall og inflammatoriske biomarkører, og for vurdering av total IgE og spesifikke IgE-anti-stoffer mot hundrevis av allergener i baseline blodprøvene (macroarray ALEXTM, MADX, Wien, Østerrike). Telefonintervjuer ved baseline og deretter hver måned gjennom hele studieperioden vil bli utført for å innhente detaljert medisinbruk, samt informasjon om akutte uplanlagte helsebesøk og om lungeforverringer ved bruk av respektive spørreskjemaer. Oppfølgingsperioden vil strekke seg fra september 2025 til slutten av april 2027 og inkluderer kontinuerlig overvåking av deltakernes daglige eksponeringsprofiler for innendørs og utendørs lokalisering vil bli utført ved bruk av armbånd.

Stikkprøvestørrelsesberegning Basert på tidligere observasjonsstudier er en 10-15% endring i LCI klinisk meningsfull, og i samsvar med gjennomsnittlig behandlingseffekt beskrevet i tidligere intervensjonsstudier i CF. For å påvise en statistisk signifikant gjennomsnittsforskjell på minst 10% endring i LCI i et crossover-studiedesign, som involverer to intervensjonsgrupper og tre besøk, og antar en 0.05 alfa-feilsannsynlighet og 0.90 styrke (1-beta feilsannsynlighet) for en gjentatte målinger analyse, er minimum stikkprøvestørrelsen som trengs i hver intervensjonsgruppe 28 deltakere. Ved å tillate en frafallsrate på 10%, vil totalt 62 CF- og PCD-pasienter sammen bli rekruttert.

Datahåndtering og statistisk analyse Alle data vil bli pseudonymisert og lagret i en sikker, passordbeskyttet database. Statistiske analyser vil følge en intention-to-treat-tilnærming. Vi vil vurdere intervensjonseffekter på utfall ved å bruke en within-subjects, gjentatte målinger, flernivå lineær blandet modell, justert for ulike kovariater inkludert alder, kjønn, BMI, historie med astma eller aeroallergen sensitivitet. For å ta hensyn til korrelasjonen mellom de gjentatte målingene innen hvert individ og innen hver sykdomsgruppe, vil modellen bli definert av et fixed effects-ledd for intervensjonen og vil inkludere et random effects-ledd for hver deltaker (Nivå 1) og random effects-ledd for hver sykdomsgruppe (Nivå 2). I tillegg, for deltakere med CF, vil bruk av høyeffektiv CFTR-modulatortherapi bli registrert ved baseline og tatt hensyn til i sensitivitetsanalyser (stratifiserte og justerte analyser), gitt dens potensielle innflytelse på lungefunksjonsstabilitet.

Etikk og spredning CARMUCI-studien har blitt godkjent av Cyprus National Bioethics Committee (søknadsnummer: EEBK/EΠ/2025/35) og overholder de etiske prinsippene skissert i Helsingforserklæringen og relevante europeiske unionens retningslinjer for klinisk forskning som involverer menneskelige deltakere.