罕见黏液纤毛清除障碍的洁净空气 (CARMUCI)

引言 暴露于空气中的颗粒物（PM）是导致呼吸系统疾病的一个公认风险因素，尤其是在易感人群中。虽然PM对哮喘和慢性阻塞性肺疾病的健康影响已有充分记录，但对其对罕见先天性肺部疾病（如囊性纤维化（CF）和原发性纤毛运动障碍（PCD））的影响知之甚少。这些疾病的特点是黏液纤毛清除（MCC）功能严重受损，这是气道抵抗吸入污染物和病原体的主要防御机制。

MCC缺陷使CF患者（pwCF）和PCD患者（pwPCD）容易发生慢性感染、持续性气道炎症和进行性肺功能下降。虽然空气中的PM对健康和/或不易感个体的危害相对较小，但与一般人群相比，pwCF和pwPCD无法有效清除气道中的黏液，导致吸入的病原体和颗粒及其携带的有毒物质在气道中停留更长时间。尽管pwPCD中尚无相关报告，但pwCF的观察性研究证据表明，暴露于空气污染会加速疾病进展。迄今为止，尚未有干预性研究评估改善室内空气质量作为这两种人群的保护措施。

东地中海地区，尤其是塞浦路斯，由于人为排放和跨境沙尘事件，经常超过世界卫生组织（WHO）的PM水平阈值。由于西方社会大部分时间在室内环境中度过，使用室内空气净化器可能显著减少对空气中PM的暴露。塞浦路斯和其他地方的先前研究已报告，室内空气净化可以减少空气颗粒物对哮喘等慢性肺部疾病的负面影响。

在最近的MEDEA项目中，发现配备高效颗粒空气（HEPA）过滤器的空气净化器在沙尘和非沙尘暴天气期间可将室内细颗粒物水平降低约50%，并与对照组相比改善了哮喘症状和肺功能。除了过滤空气污染物外，大多数商用HEPA空气净化器还能过滤多种细菌和病毒，因此它们还可以减少室内传染性病原体的传播。HEPA过滤器的这些效果可能对易患严重终身呼吸系统疾病的pwCF和pwPCD有益。

CARMIUCI试验的目标是首次使用随机、交叉、假对照设计评估室内空气净化对pwCF和pwPCD呼吸健康结果的影响。更具体地说，CARMIUCI将：1）提供现场证据，证明空气净化在降低pwCF和pwPCD家庭室内PM浓度的有效性；2）展示室内空气净化对pwCF和pwPCD呼吸系统疾病，特别是肺功能、临床加重、症状控制、炎症生物标志物和健康相关生活质量（HRQoL）的益处。

方法与分析 研究设计

CARMIUCI是一项随机、双盲、交叉、假对照试验，旨在评估室内空气净化对CF和PCD儿童和成人呼吸结果的影响。研究将在塞浦路斯参与者的家中进行，为期6个月。总共将招募塞浦路斯的62名CF和PCD患者，并随机分为两个平行组，配备定制配置的空气净化器，这些设备将安装在他们家中。设备外观相同，并具有以下操作特性：

1. 干预配置 - 配备HEPA和其他三个过滤器的高效颗粒过滤空气净化器
2. 控制配置 - 配置为提供假颗粒过滤的空气净化器 每位参与者将经历两个为期3个月的研究期——一个为期3个月的活跃空气净化器期和一个为期3个月的假设备期——按随机分配的顺序进行。每位患者将在第一个为期3个月的研究期接受监测，然后交叉进入第二个为期3个月的研究期。因此，在第一期（前3个月）进入干预组（HEPA过滤器）的参与者在第二期（随后的3个月）将进入对照组（假颗粒过滤），反之亦然。健康结果的评估将在研究的两个平行组中进行，所有患者的数据收集将于2027年4月完成。研究设计还提供了持续评估室内PM暴露的机会。

研究人群与资格标准 符合条件的参与者将从塞浦路斯大学医学院呼吸生理学实验室维护的国家CF和PCD登记处招募。潜在参与者已从2025年5月起通过电话联系，并被邀请参加CARMIUCI计划。对该计划感兴趣的患者被邀请签署书面同意书并参与计划。对于儿童参与计划，已获得其父母/法定监护人的同意。入组日期是参与者满足所有筛选标准（包括纳入和排除标准）并签署知情同意书的日期。

随机化与盲法 参与者将按1:1的比例随机分配，首先接受活跃空气净化器或假设备。随机化将通过计算机生成（Sealed Envelope Ltd., 2024）以创建区组随机化，并按诊断（CF vs PCD）分层。所有空气净化器在外观、声音和气流感觉上将完全相同，并将由不参与数据收集或结果评估的非盲技术人员配置和安装。参与者、临床评估者和数据分析师将在整个研究期间对治疗分配保持盲态。每个设备的过滤器舱室均用防篡改安全密封件密封，防止参与者打开设备检查是否存在活跃过滤组件。任何试图破坏或移除密封的行为均可被现场团队检测到。

暴露与依从性评估 室内PM暴露将通过使用室内商用低容量空气质量传感器（PurpleAir Zen - 空气质量监测仪）在参与者家中持续评估，这些传感器将在两个研究期提供PM10和PM2.5测量。干预依从性，即空气净化器是否在90天监测期内持续运行，将通过使用这些室内空气质量传感器进行评估。

此外，个体参与者的室内和室外定位（在住所内外的时间）暴露情况将使用商用可穿戴设备（Garmin Vivosmart5）确定，如我们团队先前所述。数据将通过Tasker手机应用程序促进的自动化程序收集，如先前报告所述。

基线与随访临床评估 入组研究的参与者将于2025年9月开始基线评估。在基线家访期间，参与者将提供社会人口学特征并回答关于家庭特征的问卷。在基线诊所访视以及随后的随访（两个时间点）研究访视中，参与者将提供详细的医疗和药物使用信息，使用疾病特异性HRQoL问卷（PCD的QOL-PCD问卷和CF的囊性纤维化问卷修订版）、EQ-5D问卷以及连续七天的睡眠-觉醒日记进行评估，同时进行氮气（N2）多次呼吸冲洗（N2MBW）（Exhalyzer D, Spiroware 3.3.1, EcoMedics AG, 瑞士）、强迫振荡技术（FOT）（Resmon Pro V3, Restech Srl, 米兰, 意大利）和肺活量测定（In2itive Spirometer, Vitalograph Ltd., 英国）评估。在基线和随访诊所访视时将收集不同类型的样本，包括用于微生物学、差异细胞计数和炎症生物标志物的痰液样本，用于评估病毒丰度的鼻咽拭子，以及用于评估差异细胞计数和炎症生物标志物的血液样本，并在基线血液样本中评估总IgE和针对数百种过敏原的特异性IgE抗体（宏阵列ALEXTM, MADX, 维也纳, 奥地利）。将在基线以及整个研究期间每1个月进行一次电话访谈，以获取详细的药物使用信息，以及关于紧急非计划医疗就诊和肺部加重的信息，使用相应的问卷。随访期将从2025年9月持续到2027年4月下旬，包括使用腕带持续监测参与者的每日室内和室外定位暴露情况。

样本量计算 基于先前的观察性研究，LCI的10-15%变化具有临床意义，并与先前CF干预研究中描述的平均治疗效果一致。为了在交叉研究设计中检测到LCI至少10%变化的统计显著平均差异，涉及两个干预组和三次访视，并假设重复测量分析的α错误概率为0.05和功效为0.90（1-β错误概率），每个干预组所需的最小样本量为28名参与者。考虑到10%的退出率，总共将招募62名CF和PCD患者。

数据管理与统计分析 所有数据将进行假名化处理并存储在安全的密码保护数据库中。统计分析将遵循意向治疗原则。我们将使用受试者内、重复测量、多水平线性混合模型评估干预对结果的影响，调整各种协变量，包括年龄、性别、BMI、哮喘史或气源性过敏原致敏史。为了考虑每个受试者内和每个疾病组内重复测量之间的相关性，模型将通过干预的固定效应项定义，并包括每个参与者的随机效应项（水平1）和每个疾病组的随机效应项（水平2）。此外，对于CF参与者，将在基线记录高效CFTR调节剂疗法的使用，并在敏感性分析（分层和调整分析）中考虑，因为它可能影响肺功能稳定性。

伦理与传播 CARMIUCI研究已获得塞浦路斯国家生物伦理委员会批准（申请号：EEBK/EΠ/2025/35），并符合《赫尔辛基宣言》和涉及人类参与者的临床研究相关欧盟指南中概述的伦理原则。