Saubere Luft für seltene Mukoziliäre Clearance-Erkrankungen (CARMUCI)

Einführung Die Exposition gegenüber luftgetragenen Feinstaubpartikeln (PM) ist ein etablierter Risikofaktor für Atemwegserkrankungen, insbesondere bei gefährdeten Bevölkerungsgruppen. Während die gesundheitlichen Auswirkungen von PM bei Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung gut dokumentiert sind, ist über seine Auswirkungen auf seltenere angeborene Lungenerkrankungen wie Mukoviszidose (CF) und primäre ziliäre Dyskinesie (PCD) viel weniger bekannt. Diese Erkrankungen sind durch eine stark beeinträchtigte mukoziliäre Clearance (MCC) gekennzeichnet, einen primären Abwehrmechanismus der Atemwege gegen eingeatmete Schadstoffe und Krankheitserreger.

Eine defekte MCC prädisponiert Menschen mit CF (pwCF) und PCD (pwPCD) für chronische Infektionen, anhaltende Atemwegsentzündungen und fortschreitenden Lungenfunktionsverlust. Während luftgetragene PM für gesunde und/oder weniger anfällige Personen relativ weniger schädlich sind, ermöglicht die Unfähigkeit von pwCF und pwPCD, Schleim effektiv aus ihren Atemwegen zu entfernen, dass eingeatmete Krankheitserreger und Partikel mit den von ihnen getragenen toxischen Substanzen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung länger in den Atemwegen verbleiben. Obwohl es bei pwPCD keine Berichte gibt, deuten Erkenntnisse aus Beobachtungsstudien bei pwCF darauf hin, dass die Exposition gegenüber Luftverschmutzung das Fortschreiten der Krankheit beschleunigt. Bislang haben keine Interventionsstudien Verbesserungen der Innenraumluftqualität als Schutzmaßnahme in einer dieser Bevölkerungsgruppen evaluiert.

Die östliche Mittelmeerregion, insbesondere Zypern, überschreitet aufgrund anthropogener Emissionen und grenzüberschreitender Wüstenstaubereignisse häufig die Grenzwerte der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für PM-Konzentrationen. Da in westlichen Gesellschaften die meiste Zeit in Innenräumen verbracht wird, kann die Verwendung von Innenraumluftreinigern zu einer wichtigen Reduzierung der Exposition gegenüber luftgetragenen PM führen. Frühere Studien aus Zypern und anderen Orten haben berichtet, dass Innenraumluftreinigung die negativen Auswirkungen von Luftpartikeln auf chronische Lungenerkrankungen wie Asthma verringern kann.

Im kürzlich durchgeführten MEDEA-Projekt wurde festgestellt, dass Luftreiniger mit HEPA-Filtern (High Efficiency Particulate Air) die Innenraumkonzentrationen von Feinstaubpartikeln sowohl an Staubsturmtagen als auch an Tagen ohne Staubsturm um etwa 50 % reduzierten und im Vergleich zum Kontrollarm zu einer Verbesserung der Asthmasymptome und der Lungenfunktion führten. Neben der Filterung von Luftschadstoffen filtern die meisten kommerziellen HEPA-Luftreiniger auch verschiedene Arten von Bakterien und Viren und können somit auch die Übertragung von Infektionserregern in Innenräumen reduzieren. Diese Effekte von HEPA-Filtern könnten für pwCF und pwPCD von Vorteil sein, die zu lebenslangen schweren Atemwegserkrankungen neigen.

Das Ziel der CARMUCI-Studie ist es, erstmals die Auswirkungen der Innenraumluftreinigung auf Atemwegsgesundheitsergebnisse bei pwCF und pwPCD mithilfe eines randomisierten, Cross-over-, Sham-kontrollierten Designs zu bewerten. Genauer gesagt wird CARMUCI 1) feldbasierte Evidenz für die Wirksamkeit der Luftreinigung zur Reduzierung der Innenraum-PM-Konzentrationen in den Haushalten von pwCF und pwPCD liefern; und 2) die Vorteile der Innenraumluftreinigung auf die Atemwegserkrankungen, insbesondere auf die Lungenfunktion, klinische Exazerbationen, Symptomkontrolle, Entzündungsbiomarker und die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) bei pwCF und pwPCD demonstrieren.

Methoden und Analyse Studiendesign

CARMUCI ist eine randomisierte, doppelblinde, Cross-over-, Sham-kontrollierte Studie, die entwickelt wurde, um die Auswirkungen der Innenraumluftreinigung auf Atemwegsergebnisse bei Kindern und Erwachsenen mit CF und PCD zu evaluieren. Die Studie wird über einen Zeitraum von 6 Monaten in den Wohnungen der Teilnehmer in ganz Zypern durchgeführt. Insgesamt werden 62 CF- und PCD-Patienten in Zypern rekrutiert und in zwei parallele Gruppen mit maßgeschneiderten Luftreinigern randomisiert, die in ihren Häusern installiert werden. Die Geräte sind äußerlich identisch und weisen die folgenden Betriebseigenschaften auf:

1. Interventionskonfiguration – Luftreiniger mit HEPA- und drei weiteren Filtern für eine effiziente Partikelfiltration
2. Kontrollkonfiguration – Luftreiniger, der für eine Sham-Partikelfiltration konfiguriert ist Jeder Teilnehmer durchläuft zwei 3-monatige Studienperioden – eine 3-monatige Periode mit einem aktiven Luftreiniger und eine 3-monatige Periode mit einem Sham-Gerät – in einer zufällig zugewiesenen Reihenfolge. Jeder Patient wird während der ersten 3-monatigen Studienperiode überwacht und wechselt dann zur zweiten 3-monatigen Studienperiode. Daher werden Teilnehmer, die während der ersten Periode (erste 3 Monate) der Interventionsgruppe (HEPA-Filter) zugeteilt wurden, während der zweiten Periode (nächste 3 Monate) der Kontrollgruppe (Sham-Partikelfiltration) zugeteilt und umgekehrt. Die Bewertung der Gesundheitsergebnisse wird in den beiden parallelen Armen der Studie durchgeführt, und die Datenerhebung von allen Patienten wird bis April 2027 abgeschlossen sein. Das Studiendesign bietet auch die Möglichkeit, die Innenraumexposition gegenüber PM kontinuierlich zu bewerten.

Studienpopulation und Einschlusskriterien Berechtigte Teilnehmer werden aus den nationalen CF- und PCD-Registern rekrutiert, die vom Atemphysiologielabor der Medizinischen Fakultät der Universität Zypern geführt werden. Potenzielle Teilnehmer wurden ab Mai 2025 telefonisch kontaktiert und zur Teilnahme am CARMUCI-Programm eingeladen. Patienten, die an dem Programm interessiert waren, wurden eingeladen, ihre schriftliche Einwilligung zu geben und am Programm teilzunehmen. Für die Teilnahme von Kindern am Programm wurde die Einwilligung von ihren Eltern/gesetzlichen Vertretern eingeholt. Das Einschreibedatum ist der Tag, an dem der Teilnehmer alle Screening-Kriterien (sowohl Einschluss- als auch Ausschlusskriterien) erfüllt hat und der Teilnehmer die Einwilligungserklärung unterschreibt.

Randomisierung und Verblindung Die Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder zuerst den aktiven Luftreiniger oder das Sham-Gerät zu erhalten. Die Randomisierung wird computergeneriert (Sealed Envelope Ltd., 2024), um eine blockierte Randomisierung zu erstellen und nach Diagnose (CF vs. PCD) stratifiziert. Alle Luftreiniger sind äußerlich in Aussehen, Geräusch und Luftstromempfinden identisch und werden von nicht verblindeten Technikern konfiguriert und installiert, die nicht an der Datenerhebung oder Ergebnisbewertung beteiligt sind. Teilnehmer, klinische Bewerter und Datenanalysten bleiben während der gesamten Studie bezüglich der Behandlungszuweisung verblindet. Das Filterfach jedes Geräts ist mit manipulationssicheren Sicherheitssiegeln versiegelt, die verhindern, dass Teilnehmer das Gerät öffnen, um das Vorhandensein oder Fehlen aktiver Filterkomponenten zu inspizieren. Jeder Versuch, das Siegel zu brechen oder zu entfernen, ist vom Feldteam erkennbar.

Expositions- und Adhärenzbewertung Die Innenraum-PM-Exposition wird kontinuierlich in den Wohnungen der Teilnehmer mithilfe von kommerziellen Innenraum-Luftqualitätssensoren mit geringem Volumen (PurpleAir Zen – Air Quality Monitor) bewertet, die während beider Studienarme PM10- und PM2,5-Messungen liefern. Die Compliance gegenüber den Interventionen, d.h. ob der Luftreiniger während des 90-tägigen Überwachungszeitraums kontinuierlich läuft, wird daher mithilfe dieser Innenraum-Luftqualitätssensoren bewertet.

Darüber hinaus werden individuelle Expositionsprofile der Teilnehmer für Innen- und Außenaufenthalte (Zeit, die in der Wohnung und außerhalb verbracht wird) mithilfe eines kommerziell erhältlichen Wearables (Garmin Vivosmart5) bestimmt, wie zuvor von unserer Gruppe beschrieben. Die Daten werden mithilfe von Automatisierungsverfahren gesammelt, die durch eine Tasker-Mobiltelefonanwendung erleichtert werden, wie zuvor berichtet.

Baseline- und Follow-up-klinische Bewertungen Teilnehmer, die in die Studie eingeschlossen werden, beginnen im September 2025 mit Baseline-Bewertungen. Während eines Baseline-Hausbesuchs geben die Teilnehmer soziodemografische Merkmale an und beantworten einen Fragebogen zu Haushaltsmerkmalen. Während eines Baseline-Klinikbesuchs und dann bei den Follow-up-Besuchen (zwei Zeitpunkte) geben die Teilnehmer detaillierte medizinische und Medikamenteninformationen an, haben eine Bewertung des Gesundheitszustands mithilfe krankheitsspezifischer HRQoL-Fragebögen (QOL-PCD-Fragebogen für PCD und Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised für CF), des EQ-5D-Fragebogens und eines siebentägigen Schlaf-Wach-Tagebuchs sowie Stickstoff (N2) Multiple Breath Washout (N2MBW) (Exhalyzer D, Spiroware, 3.3.1, EcoMedics AG, Schweiz), forcierte Oszillometrie-Technik (FOT) (Resmon Pro V3, Restech Srl, Mailand, Italien) und Spirometrie (In2itive Spirometer, Vitalograph Ltd., Vereinigtes Königreich) Bewertungen. Verschiedene Arten von Proben werden bei den Baseline- und Follow-up-Klinikbesuchen gesammelt, einschließlich Sputumproben für Mikrobiologie, differentielle Zellzahl und Entzündungsbiomarker, Nasopharyngealabstriche zur Bewertung der Viruslast und Blutproben zur Bewertung der differentiellen Zellzahl und Entzündungsbiomarker sowie zur Bewertung von Gesamt-IgE und spezifischen IgE-Antikörpern gegen Hunderte von Allergenen in den Baseline-Blutproben (Makroarray ALEXTM, MADX, Wien, Österreich). Telefoninterviews zu Baseline und dann monatlich während der gesamten Studiendauer werden durchgeführt, um detaillierte Medikamenteninformationen sowie Informationen über Notfall- und ungeplante Gesundheitsbesuche und über pulmonale Exazerbationen mithilfe entsprechender Fragebögen zu erhalten. Die Follow-up-Periode erstreckt sich von September 2025 bis Ende April 2027 und umfasst eine kontinuierliche Überwachung der täglichen Expositionsprofile der Teilnehmer für Innen- und Außenaufenthalte mithilfe der Armbanduhren.

Stichprobenumfangsberechnung Basierend auf früheren Beobachtungsstudien ist eine 10-15%ige Veränderung im LCI klinisch bedeutsam und konsistent mit dem mittleren Behandlungseffekt, der in früheren Interventionsstudien bei CF beschrieben wurde. Um einen statistisch signifikanten mittleren Unterschied von mindestens 10% Veränderung im LCI in einem Cross-over-Studiendesign, das zwei Interventionsgruppen und drei Besuche umfasst, zu detektieren, und unter Annahme einer Alpha-Fehlerwahrscheinlichkeit von 0,05 und einer Power von 0,90 (1-Beta-Fehlerwahrscheinlichkeit) für eine wiederholte Messungenanalyse, beträgt die benötigte Mindeststichprobengröße in jeder Interventionsgruppe 28 Teilnehmer. Unter Berücksichtigung einer Dropout-Rate von 10% werden insgesamt 62 CF- und PCD-Patienten zusammen rekrutiert.

Datenmanagement und statistische Analyse Alle Daten werden pseudonymisiert und in einer sicheren, passwortgeschützten Datenbank gespeichert. Die statistischen Analysen folgen einem Intention-to-treat-Ansatz. Wir werden die Interventionseffekte auf die Ergebnisse bewerten, indem wir ein within-subjects, repeated measures, mehrstufiges lineares gemischtes Modell verwenden, das für verschiedene Kovariaten einschließlich Alter, Geschlecht, BMI, Asthmaanamnese oder Aeroallergensensibilisierung adjustiert ist. Um die Korrelation zwischen den wiederholten Messungen innerhalb jedes Probanden und innerhalb jeder Krankheitsgruppe zu berücksichtigen, wird das Modell durch einen Fixed-Effects-Term für die Intervention definiert und einen Random-Effects-Term für jeden Teilnehmer (Level 1) und einen Random-Effects-Term für jede Krankheitsgruppe (Level 2) beinhalten. Zusätzlich wird bei Teilnehmern mit CF die Verwendung einer hochwirksamen CFTR-Modulator-Therapie zu Baseline erfasst und in Sensitivitätsanalysen (stratifizierte und adjustierte Analysen) berücksichtigt, angesichts ihres potenziellen Einflusses auf die Lungenfunktionsstabilität.

Ethik und Verbreitung Die CARMUCI-Studie wurde vom zyprischen Nationalen Bioethik-Komitee genehmigt (Antragsnummer: EEBK/EΠ/2025/35) und entspricht den ethischen Grundsätzen der Deklaration von Helsinki und den relevanten europäischen Richtlinien für klinische Forschung mit menschlichen Teilnehmern.