Ren Luft för Sällsynta Mukociliära Clearance-rubbningar (CARMUCI)

Introduktion Exposition för partikulärt luftburet material (PM) är en väl etablerad riskfaktor för respiratorisk morbiditet, särskilt i sårbara populationer. Medan hälsoeffekterna av PM är väl dokumenterade vid astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom, är mycket mindre känt om dess inverkan på ovanligare medfödda lungsjukdomar, såsom cystisk fibros (CF) och primär ciliär dyskinesi (PCD). Dessa tillstånd kännetecknas av allvarligt nedsatt mukociliär clearance (MCC), ett primärt försvarsmekanism i luftvägarna mot inandade föroreningar och patogener.

Defekt MCC predisponerar personer med CF (pwCF) och PCD (pwPCD) för kroniska infektioner, ihållande luftvägsinflammation och progressiv lungfunktionsförsämring. Medan luftburet PM är relativt mindre skadligt för friska och/eller mindre känsliga individer, gör oförmågan hos pwCF och pwPCD att effektivt avlägsna slem från sina luftvägar att inandade patogener och partiklar med de giftiga ämnen de bär kan stanna kvar i luftvägarna under längre tidsperioder jämfört med den allmänna befolkningen. Även om det inte finns några rapporter för pwPCD, tyder bevis från observationsstudier på pwCF på att exponering för luftföroreningar accelererar sjukdomsprogressionen. Hittills har inga interventionsstudier utvärderat förbättringar av inomhusluftkvaliteten som ett skyddsåtgärd i någon av dessa populationer.

Östra Medelhavsregionen, och Cypern i synnerhet, upplever ofta överskridanden av Världshälsoorganisationens (WHO) tröskelvärden för PM-nivåer, på grund av både antropogena utsläpp och gränsöverskridande ökenstorndammhändelser. Eftersom större delen av tiden i västerländska samhällen tillbringas inomhus, kan användning av inomhusluftrening resultera i en viktig exponeringsminskning för luftburet PM. Tidigare studier från Cypern och andra platser har rapporterat att inomhusluftrening kan minska de negativa effekterna av luftpartiklar på kroniska lungsjukdomar som astma.

I det senaste MEDEA-projektet visades luftrenare med högeffektiva partikelfilter (HEPA-filter) minska inomhusnivåerna av fina partiklar med cirka 50% under både dammstorm- och icke-dammstormdagar och ledde till förbättring av astmasymptom och lungfunktion jämfört med kontrollperioden. Utöver filtrering av luftföroreningar, filtrerar de flesta kommersiella HEPA-luftrenare även flera typer av bakterier och virus, och kan därmed också minska överföringen av infektionsagenter inomhus. Dessa effekter av HEPA-filter kan vara fördelaktiga för pwCF och pwPCD som är predisponerade för allvarlig livslång respiratorisk morbiditet.

Syftet med CARMUCI-studien är att för första gången bedöma inverkan av inomhusluftrening på respiratoriska hälsoresultat bland pwCF och pwPCD, med en randomiserad, korsad, sken-kontrollerad design. Mer specifikt kommer CARMUCI att 1) tillhandahålla fältbaserade bevis för effektiviteten av luftrening för att minska koncentrationerna av inomhus PM i hushållen för pwCF och pwPCD; och, 2) demonstrera fördelarna med inomhusluftrening på respiratorisk morbiditet, särskilt på lungfunktion, kliniska exacerbationer, symptomkontroll, inflammatoriska biomarkörer och hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL) hos pwCF och pwPCD.

Metoder och Analys Studiedesign

CARMUCI är en randomiserad, dubbelblind, korsad, sken-kontrollerad studie designad för att utvärdera inverkan av inomhusluftrening på respiratoriska utfall hos barn och vuxna med CF och PCD. Studien kommer att genomföras under en 6-månadersperiod i deltagarnas hem över hela Cypern. Totalt kommer 62 CF- och PCD-patienter i Cypern att rekryteras och randomiseras till två parallella grupper med specialkonfigurerade luftrenare, som kommer att installeras i deras hem. Enheterna kommer att vara identiska i utseende och ha följande operationella egenskaper:

1. interventionskonfiguration - luftrenare utrustade med HEPA och tre andra filter för effektiv partikelfiltrering
2. kontrollkonfiguration - luftrenare konfigurerad för att tillhandahålla skenpartikelfiltrering Varje deltagare kommer att genomgå två 3-månadersstudieperioder - en 3-månadersperiod med en aktiv luftrenare och en 3-månadersperiod med en skenenhet - i en slumpmässigt tilldelad sekvens. Varje patient kommer att övervakas under den första 3-månadersstudieperioden och sedan korsa över till den andra 3-månadersstudieperioden. Därför kommer deltagare som under den första perioden (första 3 månaderna) har ingått i interventionsgruppen (HEPA-filter) under den andra perioden (3 efterföljande månader) att ingå i kontrollgruppen (skenpartikelfiltrering) och vice versa. Bedömning av hälsoresultat kommer att utföras i de två parallella armarna av studien och datainsamling från alla patienter kommer att slutföras i april 2027. Studiedesignen erbjuder också möjligheten att kontinuerligt bedöma inomhuseexponering för PM.

Studiepopulation och Urvalskriterier Berättigade deltagare kommer att rekryteras från de nationella CF- och PCD-registren som förvaltas av Respiratorisk Fysiologi Laboratorium vid Medicinska fakulteten vid University of Cyprus. Potentiella deltagare har kontaktats från maj 2025 via telefon och har bjudits in att delta i CARMUCI-programmet. Patienter som var intresserade av programmet bjöds in att ge sitt skriftliga samtycke och delta i programmet. För barns deltagande i programmet erhölls samtycke från deras föräldrar/lagliga förmyndare. Registreringsdatumet är dagen då deltagaren har uppfyllt alla screeningskriterier (både inklusions- och exklusionskriterier) och deltagaren undertecknar det informerade samtyckesformuläret.

Randomisering och Blindning Deltagare kommer att randomiseras i ett 1:1-förhållande för att antingen få den aktiva luftrenaren eller skenenheten först. Randomisering kommer att vara datorgenererad (Sealed Envelope Ltd., 2024) för att skapa blockrandomisering och stratifierad efter diagnos (CF vs PCD). Alla luftrenare kommer att vara visuellt identiska i utseende, ljud och luftflödeskänsla och kommer att konfigureras och installeras av icke-blindade tekniker som inte kommer att vara involverade i datainsamling eller utfallsbedömning. Deltagare, kliniska bedömare och dataanalytiker kommer att förbli blindade för behandlingstilldelning under hela studien. Filterfacket på varje enhet är förseglat med manipulationssäkra säkerhetsförseglingar, vilket förhindrar deltagare från att öppna enheten för att inspektera närvaron eller frånvaron av aktiva filtreringskomponenter. Varje försök att bryta eller ta bort förseglingen är detekterbart av fältteamet.

Exponerings- och Följsamhetsbedömning Inomhus PM-exponering kommer att bedömas kontinuerligt inuti deltagarnas hem genom att använda inomhus, kommersiella lågvolyms luftkvalitetssensorer (PurpleAir Zen - Air Quality Monitor) som kommer att tillhandahålla PM10- och PM2.5-mätningar under båda studieperioderna. Följsamhet till interventionerna, dvs. om luftrenaren kommer att vara igång kontinuerligt under den 90-dagarsövervakningsperioden, kommer därför att bedömas med användning av dessa inomhusluftkvalitetssensorer.

Dessutom kommer individuella deltagarexponeringsprofiler för inomhus- och utomhuslokalisering (tid tillbringad vid och borta från bostaden) att fastställas med användning av en kommersiellt tillgänglig bärbar enhet (Garmin Vivosmart5), som tidigare beskrivits av vår grupp. Data kommer att samlas in med hjälp av automatiseringsprocedurer underlättade av en tasker mobiltelefonapplikation, som tidigare rapporterats.

Baslinje- och Uppföljningskliniska Bedömningar Deltagare som ingår i studien kommer att börja med baslinjebedömningar i september 2025. Under ett baslinjehusbesök kommer deltagare att tillhandahålla socio-demografiska egenskaper och svara på ett frågeformulär om hushållsegenskaper. Under ett baslinjeklinikbesök, och sedan vid uppföljningsbesöken (två tidpunkter), kommer deltagare att tillhandahålla detaljerad medicinsk och läkemedelsanvändning, ha bedömning av hälsostatus med sjukdomsspecifika HRQoL-frågeformulär (QOL-PCD Questionnaire för PCD och Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised för CF), EQ-5D-frågeformuläret, och en sju på varandra följande dagars sömn-vakendagbok samt kväve (N2) flerandningsutspolning (N2MBW) (Exhalyzer D, Spiroware, 3.3.1, EcoMedics AG, Schweiz), forcerad oscillometriteknik (FOT) (Resmon Pro V3, Restech Srl, Milano, Italien) och spirometri (In2itive Spirometer, Vitalograph Ltd., Storbritannien) bedömningar. Olika typer av prover kommer att samlas in vid baslinje- och uppföljningsklinikbesöken inklusive sputumprover för mikrobiologi, differentiell cellräkning och inflammatoriska biomarkörer, nasofaryngeala svepprover för bedömning av viral överflöd och blodprover för bedömning av differentiell cellräkning och inflammatoriska biomarkörer, och för bedömning av totalt IgE och specifika IgE-antikroppar mot hundratals allergener i baslinjeblodproverna (macroarray ALEXTM, MADX, Wien, Österrike). Telefonintervjuer vid baslinje och sedan varje 1:a månad under hela studiens varaktighet kommer att utföras för att få detaljerad läkemedelsanvändning, samt information om akuta oplanerade hälso- och sjukvårdsbesök och om pulmonala exacerbationer med respektive frågeformulär. Uppföljningsperioden kommer att sträcka sig från september 2025 till slutet av april 2027 och inkluderar kontinuerlig övervakning av deltagarnas dagliga exponeringsprofiler för inomhus- och utomhuslokalisering kommer att utföras med armbanden.

Stickprovsstorleksberäkning Baserat på tidigare observationsstudier är en 10-15% förändring i LCI kliniskt meningsfull, och överensstämmer med den genomsnittliga behandlingseffekten beskriven i tidigare interventionsstudier i CF. För att upptäcka en statistiskt signifikant medelskillnad på minst 10% förändring i LCI i en korsad studiedesign, involverande två interventionsgrupper och tre besök, och antagande av ett 0.05 alfafelsannolikhet och 0.90 styrka (1-beta felsannolikhet) för en upprepade mätningar analys, är den minsta stickprovsstorleken som behövs i varje interventionsgrupp 28 deltagare. Med tillåten bortfallsgrad på 10% kommer totalt 62 CF- och PCD-patienter tillsammans att rekryteras.

Datahantering och Statistisk Analys Alla data kommer att pseudonymiseras och lagras i en säker, lösenordsskyddad databas. Statistiska analyser kommer att följa en intention-to-treat-tillvägagångssätt. Vi kommer att bedöma interventionseffekter på utfall, genom att använda en within-subjects, upprepade mätningar, flernivålinjär blandad modell, justerad för olika kovariater inklusive ålder, kön, BMI, historia av astma eller aeroallergenkänslighet. För att ta hänsyn till korrelationen mellan de upprepade mätningarna inom varje ämne och inom varje sjukdomsgrupp, kommer modellen att definieras av en fixed effects-term för interventionen och kommer att inkludera en random effects-term för varje deltagare (Nivå 1) och random effects-term för varje sjukdomsgrupp (Nivå 2). Dessutom, för deltagare med CF, kommer användning av högeffektiv CFTR-modulatorterapi att registreras vid baslinje och beaktas i sensitivitetsanalyser (stratifierade och justerade analyser), med tanke på dess potentiella inverkan på lungfunktionsstabilitet.

Etik och Spridning CARMUCI-studien har godkänts av Cyperns nationella bioetikkommitté (ansökningsnummer: EEBK/EΠ/2025/35) och följer de etiska principerna som beskrivs i Helsingforsdeklarationen och relevanta Europeiska unionens riktlinjer för klinisk forskning som involverar mänskliga deltagare.