Čistý vzduch pro vzácné poruchy mukociliární clearance (CARMUCI)

Úvod Expozice atmosférickému částicovému prachu (PM) je dobře známý rizikový faktor pro respirační morbiditu, zejména u zranitelných populací. Zatímco zdravotní účinky PM jsou dobře zdokumentovány u astmatu a chronické obstrukční plicní nemoci, mnohem méně se ví o jeho dopadu na vzácnější vrozené plicní poruchy, jako je cystická fibróza (CF) a primární ciliární dyskineze (PCD). Tyto stavy se vyznačují těžce narušenou mukociliární clearance (MCC), což je primární obranný mechanismus dýchacích cest proti vdechnutým znečišťujícím látkám a patogenům.

Defektní MCC predisponuje osoby s CF (pwCF) a PCD (pwPCD) k chronickým infekcím, přetrvávajícímu zánětu dýchacích cest a progresivnímu poklesu plicních funkcí. Zatímco atmosférický PM je relativně méně škodlivý pro zdravé a/nebo méně náchylné jedince, neschopnost pwCF a pwPCD účinně odstranit hlen z dýchacích cest umožňuje vdechnutým patogenům a částicím s toxickými látkami, které nesou, zůstat v dýchacích cestách po delší dobu ve srovnání s běžnou populací. Ačkoli neexistují žádné zprávy u pwPCD, důkazy z observačních studií u pwCF naznačují, že expozice znečištění ovzduší urychluje progresi onemocnění. Dosud žádné intervenční studie nevyhodnocovaly zlepšení kvality vnitřního ovzduší jako ochranné opatření u žádné z těchto populací.

Region východního Středomoří, a zejména Kypr, často zaznamenává překročení limitů Světové zdravotnické organizace (WHO) pro hladiny PM, a to jak v důsledku antropogenních emisí, tak přeshraničních událostí s pouštním prachem. Protože se ve západních společnostech většina času tráví ve vnitřních prostředích, použití čističů vnitřního vzduchu může vést k významnému snížení expozice atmosférickému PM. Předchozí studie z Kypru a jiných míst uvádějí, že čištění vnitřního vzduchu může snížit negativní dopady částic ve vzduchu na chronická plicní onemocnění, jako je astma.

V nedávném projektu MEDEA bylo zjištěno, že čističe vzduchu s filtry HEPA (vysoká účinnost zachycení částic) snižují vnitřní hladiny jemných částic přibližně o 50 % během dnů s prachovými bouřemi i bez nich a vedly ke zlepšení příznaků astmatu a plicních funkcí ve srovnání s kontrolní větví. Kromě filtrace znečišťujících látek ve vzduchu většina komerčních čističů vzduchu HEPA také filtruje několik typů bakterií a virů, a mohou tak také snížit přenos infekčních agens uvnitř. Tyto účinky filtrů HEPA mohou být prospěšné pro pwCF a pwPCD, kteří jsou predisponováni k těžké celoživotní respirační morbiditě.

Cílem studie CARMUCI je poprvé posoudit dopad čištění vnitřního vzduchu na výsledky respiračního zdraví u pwCF a pwPCD pomocí randomizovaného, křížového, sham-kontrolovaného designu. Konkrétněji, CARMUCI 1) poskytne terénní důkazy o účinnosti čištění vzduchu ke snížení koncentrací vnitřního PM v domácnostech pwCF a pwPCD; a 2) prokáže přínosy čištění vnitřního vzduchu na respirační morbiditu, zejména na plicní funkce, klinické exacerbace, kontrolu příznaků, zánětlivé biomarkery a kvalitu života související se zdravím (HRQoL) u pwCF a pwPCD.

Metody a analýza Design studie

CARMUCI je randomizovaná, dvojitě zaslepená, křížová, sham-kontrolovaná studie navržená k vyhodnocení dopadu čištění vnitřního vzduchu na respirační výsledky u dětí a dospělých s CF a PCD. Studie bude provedena po dobu 6 měsíců v domácnostech účastníků po celém Kypru. Celkem bude na Kypru rekrutováno 62 pacientů s CF a PCD a randomizováno do dvou paralelních skupin s přizpůsobenými čističi vzduchu, které budou nainstalovány v jejich domech. Zařízení budou vizuálně identická a budou mít následující provozní charakteristiky:

1. intervenční konfigurace – čističe vzduchu vybavené HEPA a třemi dalšími filtry pro účinnou filtraci částic
2. kontrolní konfigurace – čistič vzduchu nakonfigurovaný tak, aby poskytoval sham filtraci částic Každý účastník podstoupí dvě 3měsíční studijní období – jedno 3měsíční období s aktivním čističem vzduchu a jedno 3měsíční období se sham zařízením – v náhodně přiřazeném pořadí. Každý pacient bude sledován během prvního 3měsíčního studijního období a poté přejde do druhého 3měsíčního studijního období. Účastníci, kteří během prvního období (první 3 měsíce) byli v intervenční skupině (HEPA filtr), během druhého období (následující 3 měsíce) přejdou do kontrolní skupiny (sham filtraci částic) a naopak. Hodnocení zdravotních výsledků bude provedeno ve dvou paralelních větvích studie a sběr dat od všech pacientů bude dokončen do dubna 2027. Design studie také nabízí příležitost průběžně hodnotit vnitřní expozici PM.

Studijní populace a kritéria způsobilosti Vhodní účastníci budou rekrutováni z národních registrů CF a PCD vedených Laboratoří respirační fyziologie Lékařské fakulty Univerzity na Kypru. Potenciální účastníci byli kontaktováni od května 2025 telefonicky a byli pozváni k účasti v programu CARMUCI. Pacienti, kteří měli zájem o program, byli pozváni k podepsání informovaného souhlasu a účasti v programu. Pro účast dětí v programu byl získán souhlas jejich rodičů/zákonných zástupců. Datum zařazení je den, kdy účastník splnil všechna screeningová kritéria (jak inkluzní, tak exkluzní kritéria) a účastník podepsal formulář informovaného souhlasu.

Randomizace a zaslepení Účastníci budou randomizováni v poměru 1:1, aby nejprve obdrželi buď aktivní čistič vzduchu, nebo sham zařízení. Randomizace bude generována počítačem (Sealed Envelope Ltd., 2024) k vytvoření blokové randomizace a stratifikována podle diagnózy (CF vs PCD). Všechny čističe vzduchu budou vizuálně identické vzhledem, zvuku a pocitu proudění vzduchu a budou nakonfigurovány a nainstalovány nezaslepenými techniky, kteří se nebudou podílet na sběru dat nebo hodnocení výsledků. Účastníci, klinici hodnotitelé a analytici dat zůstanou po celou dobu studie zaslepeni k přidělení léčby. Filtrační komora každého zařízení je zapečetěna bezpečnostními plombami s ochranou proti manipulaci, což brání účastníkům v otevření jednotky a kontrole přítomnosti nebo nepřítomnosti aktivních filtračních komponent. Jakýkoli pokus o porušení nebo odstranění plomby je detekovatelný terénním týmem.

Hodnocení expozice a adherence Vnitřní expozice PM bude průběžně hodnocena uvnitř domů účastníků pomocí komerčních senzorů kvality vzduchu s nízkým objemem (PurpleAir Zen – monitor kvality vzduchu), které budou poskytovat měření PM10 a PM2,5 během obou větví studie. Dodržování intervencí, tj. zda bude čistič vzduchu nepřetržitě fungovat během 90denního monitorovacího období, bude tedy hodnoceno pomocí těchto vnitřních senzorů kvality vzduchu.

Dále budou individuální profily expozice účastníků pro vnitřní a venkovní lokalizaci (čas strávený v a mimo bydliště) stanoveny pomocí komerčně dostupného nositelného zařízení (Garmin Vivosmart5), jak bylo dříve popsáno naší skupinou. Data budou shromažďována pomocí automatizačních procedur usnadněných mobilní aplikací Tasker, jak bylo dříve hlášeno.

Základní a následná klinická hodnocení Účastníci zařazení do studie začnou mít základní hodnocení v září 2025. Během základní návštěvy doma účastníci poskytnou socio-demografické charakteristiky a odpoví na dotazník o charakteristikách domácnosti. Během základní klinické návštěvy a poté při následných (dvou časových bodech) studijních návštěvách účastníci poskytnou podrobné informace o zdravotním stavu a užívání léků, podstoupí hodnocení zdravotního stavu pomocí dotazníků HRQoL specifických pro onemocnění (dotazník QOL-PCD pro PCD a revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu pro CF), dotazníku EQ-5D a sedmidenního spánkového deníku, stejně jako vyšetření více dechového výplachu dusíkem (N2MBW) (Exhalyzer D, Spiroware, 3.3.1, EcoMedics AG, Švýcarsko), techniky nucených oscilací (FOT) (Resmon Pro V3, Restech Srl, Milán, Itálie) a spirometrie (In2itive Spirometer, Vitalograph Ltd., Spojené království). Různé typy vzorků budou odebrány při základních a následných klinických návštěvách, včetně vzorků sputa pro mikrobiologii, diferenciální počet buněk a zánětlivé biomarkery, nazofaryngeálních stěrů pro hodnocení virové abundance a vzorků krve pro hodnocení diferenciálního počtu buněk a zánětlivých biomarkerů a pro hodnocení celkového IgE a specifických IgE protilátek proti stovkám alergenů v základních vzorcích krve (makropole ALEX™, MADX, Vídeň, Rakousko). Telefonické rozhovory na začátku a poté každý 1 měsíc po dobu trvání studie budou provedeny za účelem získání podrobných informací o užívání léků, stejně jako informací o neplánovaných návštěvách pohotovosti a plicních exacerbacích pomocí příslušných dotazníků. Následné období bude trvat od září 2025 do konce dubna 2027 a zahrnuje průběžné monitorování denních expozičních profilů účastníků pro vnitřní a venkovní lokalizaci pomocí náramků.

Výpočet velikosti vzorku Na základě předchozích observačních studií je změna LCI o 10–15 % klinicky významná a v souladu s průměrným léčebným účinkem popsaným v předchozích intervenčních studiích u CF. Pro detekci statisticky významného průměrného rozdílu alespoň 10% změny LCI v křížovém designu studie, zahrnujícím dvě intervenční skupiny a tři návštěvy, a za předpokladu pravděpodobnosti chyby alfa 0,05 a síly 0,90 (pravděpodobnost chyby beta) pro analýzu opakovaných měření, je minimální potřebná velikost vzorku v každé intervenční skupině 28 účastníků. Při povolení míry výpadku 10 % bude celkem rekrutováno 62 pacientů s CF a PCD dohromady.

Správa dat a statistická analýza Všechna data budou pseudonymizována a uložena v zabezpečené databázi chráněné heslem. Statistické analýzy budou následovat přístup záměru k léčbě. Budeme hodnotit účinky intervence na výsledky pomocí vnitrosubjektového, opakovaného měření, víceúrovňového lineárního smíšeného modelu, upraveného o různé kovariáty včetně věku, pohlaví, BMI, anamnézy astmatu nebo senzibilizace na aeroalergeny. Pro zohlednění korelace mezi opakovanými měřeními u každého subjektu a v rámci každé skupiny onemocnění bude model definován pevným efektem pro intervenci a bude zahrnovat náhodný efekt pro každého účastníka (úroveň 1) a náhodný efekt pro každou skupinu onemocnění (úroveň 2). Navíc u účastníků s CF bude užívání vysoce účinné modulační terapie CFTR zaznamenáno na začátku a zohledněno v senzitivních analýzách (stratifikované a upravené analýzy), vzhledem k jeho potenciálnímu vlivu na stabilitu plicních funkcí.

Etika a šíření Studie CARMUCI byla schválena Kyperským národním bioetickým výborem (číslo žádosti: EEBK/EΠ/2025/35) a splňuje etické principy uvedené v Helsinské deklaraci a příslušných směrnicích Evropské unie pro klinický výzkum zahrnující lidské účastníky.