Ar Limpo para Doenças Raras da Clearance Mucociliar (CARMUCI)

Introdução A exposição a partículas em suspensão no ar (PM) é um fator de risco bem estabelecido para a morbilidade respiratória, especialmente em populações vulneráveis. Embora os efeitos na saúde do PM estejam bem documentados na asma e na doença pulmonar obstrutiva crónica, muito menos se sabe sobre o seu impacto em doenças pulmonares congénitas mais raras, como a fibrose quística (FQ) e a discinesia ciliar primária (DCP). Estas condições são caracterizadas por uma depuração mucociliar (DMC) severamente comprometida, um mecanismo de defesa primário das vias aéreas contra poluentes e patógenos inalados.

A DMC defeituosa predispõe pessoas com FQ (pcFQ) e DCP (pcDCP) a infeções crónicas, inflamação persistente das vias aéreas e declínio progressivo da função pulmonar. Embora as PM em suspensão no ar sejam relativamente menos prejudiciais para indivíduos saudáveis e/ou menos suscetíveis, a incapacidade das pcFQ e pcDCP de expelir eficazmente o muco das suas vias aéreas permite que patógenos inalados e partículas com as substâncias tóxicas que transportam permaneçam nas vias aéreas por períodos de tempo maiores em comparação com a população em geral. Embora não haja relatos em pcDCP, evidências de estudos observacionais em pcFQ sugerem que a exposição à poluição do ar acelera a progressão da doença. Até à data, nenhum estudo de intervenção avaliou melhorias na qualidade do ar interior como medida de proteção em qualquer uma destas populações.

A região do Mediterrâneo Oriental, e Chipre em particular, frequentemente excede os limiares da Organização Mundial da Saúde (OMS) para os níveis de PM, devido tanto a emissões antropogénicas como a eventos transfronteiriços de poeira do deserto. Como a maior parte do tempo nas sociedades ocidentais é passada em ambientes interiores, o uso de purificação do ar interior pode resultar numa importante redução da exposição a PM em suspensão no ar. Estudos anteriores do Chipre e de outros locais relataram que a purificação do ar interior pode reduzir os impactos negativos das partículas do ar em doenças pulmonares crónicas, como a asma.

No recente projeto MEDEA, verificou-se que os purificadores de ar com filtros de ar particulado de alta eficiência (HEPA) reduzem os níveis interiores de partículas finas em cerca de 50% durante dias com e sem tempestades de poeira e levaram a uma melhoria nos sintomas de asma e na função pulmonar em comparação com o braço de controlo. Além de filtrar poluentes do ar, a maioria dos purificadores de ar HEPA comerciais também filtra vários tipos de bactérias e vírus e, portanto, também podem reduzir a transmissão de agentes infeciosos em ambientes interiores. Estes efeitos dos filtros HEPA podem ser benéficos para pcFQ e pcDCP que estão predispostas a uma morbilidade respiratória grave ao longo da vida.

O objetivo do ensaio CARMUCI é avaliar pela primeira vez o impacto da purificação do ar interior nos resultados de saúde respiratória entre pcFQ e pcDCP, utilizando um desenho randomizado, cruzado e controlado por simulacro. Mais especificamente, o CARMUCI irá 1) fornecer evidências baseadas em campo para a eficácia da purificação do ar na redução das concentrações de PM interior nos lares de pcFQ e pcDCP; e, 2) demonstrar os benefícios da purificação do ar interior na morbilidade respiratória, particularmente na função pulmonar, exacerbações clínicas, controlo de sintomas, biomarcadores inflamatórios e qualidade de vida relacionada com a saúde (QVRS) em pcFQ e pcDCP.

Métodos e Análise Desenho do Estudo

O CARMUCI é um ensaio randomizado, duplamente-cego, cruzado, controlado por simulacro, concebido para avaliar o impacto da purificação do ar interior nos resultados respiratórios em crianças e adultos com FQ e DCP. O estudo será realizado durante um período de 6 meses nas casas dos participantes em todo o Chipre. No total, 62 pacientes com FQ e DCP no Chipre serão recrutados e randomizados em dois grupos paralelos com purificadores de ar configurados de forma personalizada, que serão instalados nas suas casas. Os dispositivos serão idênticos em aparência e terão as seguintes características operacionais:

1. configuração de intervenção - purificadores de ar equipados com HEPA e outros três filtros para filtração eficiente de partículas
2. configuração de controlo - purificador de ar configurado para fornecer filtração de partículas simulada Cada participante passará por dois períodos de estudo de 3 meses - um período de 3 meses com um purificador de ar ativo e um período de 3 meses com um dispositivo simulacro - numa sequência atribuída aleatoriamente. Cada paciente será monitorizado durante o primeiro período de estudo de 3 meses e depois cruzará para o segundo período de estudo de 3 meses. Portanto, os participantes que durante o primeiro período (primeiros 3 meses) entraram no grupo de intervenção (filtro HEPA) durante o segundo período (3 meses subsequentes) entrarão no grupo de controlo (filtração de partículas simulada) e vice-versa. A avaliação dos resultados de saúde será realizada nos dois braços paralelos do estudo e a recolha de dados de todos os pacientes será concluída até abril de 2027. O desenho do estudo também oferece a oportunidade de avaliar continuamente a exposição interior ao PM.

População do Estudo e Critérios de Elegibilidade Os participantes elegíveis serão recrutados dos registos nacionais de FQ e DCP mantidos pelo Laboratório de Fisiologia Respiratória da Faculdade de Medicina da Universidade do Chipre. Os potenciais participantes foram contactados a partir de maio de 2025 por telefone e foram convidados a participar no programa CARMUCI. Os pacientes que estavam interessados no programa foram convidados a dar o seu consentimento por escrito e a participar no programa. Para a participação de crianças no programa, o consentimento foi obtido dos seus pais/representantes legais. A data de inscrição é o dia em que o participante cumpriu todos os critérios de triagem (tanto critérios de inclusão como de exclusão) e o participante assina o formulário de consentimento informado.

Randomização e Cegamento Os participantes serão randomizados numa proporção 1:1 para receber primeiro o purificador de ar ativo ou o dispositivo simulacro. A randomização será gerada por computador (Sealed Envelope Ltd., 2024) para criar uma randomização em blocos e estratificada por diagnóstico (FQ vs DCP). Todos os purificadores de ar serão visualmente idênticos em aparência, som e sensação de fluxo de ar e serão configurados e instalados por técnicos não cegos que não estarão envolvidos na recolha de dados ou avaliação de resultados. Os participantes, avaliadores clínicos e analistas de dados permanecerão cegos para a atribuição do tratamento durante todo o estudo. O compartimento do filtro de cada dispositivo está selado com selos de segurança com evidência de violação, impedindo os participantes de abrir a unidade para inspecionar a presença ou ausência de componentes de filtração ativos. Qualquer tentativa de quebrar ou remover o selo é detetável pela equipa de campo.

Avaliação da Exposição e Adesão A exposição ao PM interior será avaliada continuamente dentro das casas dos participantes utilizando sensores de qualidade do ar interiores, comerciais, de baixo volume (PurpleAir Zen - Monitor de Qualidade do Ar) que fornecerão medições de PM10 e PM2.5 durante ambos os braços do estudo. A adesão às intervenções, ou seja, se o purificador de ar estará a funcionar continuamente durante o período de monitorização de 90 dias, será, portanto, avaliada com o uso destes sensores de qualidade do ar interiores.

Além disso, os perfis de exposição individuais dos participantes para localização interior e exterior (tempo passado na e fora da residência) serão determinados com o uso de um dispositivo vestível comercialmente disponível (Garmin Vivosmart5), conforme descrito anteriormente pelo nosso grupo. Os dados serão recolhidos usando procedimentos de automação facilitados por uma aplicação de telemóvel tasker, conforme relatado anteriormente.

Avaliações Clínicas Basais e de Seguimento Os participantes inscritos no estudo começarão a ter avaliações basais em setembro de 2025. Durante uma visita domiciliária basal, os participantes fornecerão características sociodemográficas e responderão a um questionário sobre características do agregado familiar. Durante uma visita clínica basal, e depois nas visitas de estudo de seguimento (dois pontos temporais), os participantes fornecerão informações médicas detalhadas e uso de medicação, terão avaliação do estado de saúde usando questionários de QVRS específicos da doença (Questionário QOL-PCD para DCP e Questionário de Fibrose Quística Revisto para FQ), o questionário EQ-5D, e um diário de sono-vigília de sete dias consecutivos, bem como avaliações de washout de múltiplas respirações com azoto (N2MBW) (Exhalyzer D, Spiroware, 3.3.1, EcoMedics AG, Suíça), técnica de oscilometria forçada (FOT) (Resmon Pro V3, Restech Srl, Milão, Itália) e espirometria (In2itive Spirometer, Vitalograph Ltd., Reino Unido). Diferentes tipos de amostras serão recolhidos nas visitas clínicas basais e de seguimento, incluindo amostras de expetoração para microbiologia, contagem diferencial de células e biomarcadores inflamatórios, zaragatoas nasofaríngeas para avaliação da abundância viral e amostras de sangue para avaliação da contagem diferencial de células e biomarcadores inflamatórios, e para avaliação de IgE total e anticorpos IgE específicos contra centenas de alergénios nas amostras de sangue basais (macroarray ALEXTM, MADX, Viena, Áustria). Entrevistas telefónicas na linha de base e depois a cada 1 mês durante a duração do estudo serão realizadas para obter uso detalhado de medicação, bem como informações sobre visitas de saúde de emergência não programadas e sobre exacerbações pulmonares usando questionários respetivos. O período de seguimento abrangerá de setembro de 2025 até final de abril de 2027 e inclui monitorização contínua dos perfis de exposição diária dos participantes para localização interior e exterior, que será realizada usando as pulseiras.

Cálculo do Tamanho da Amostra Com base em estudos observacionais anteriores, uma alteração de 10-15% no LCI é clinicamente significativa e consistente com o efeito médio do tratamento descrito em estudos de intervenção anteriores na FQ. Para detetar uma diferença média estatisticamente significativa de pelo menos 10% de alteração no LCI num desenho de estudo cruzado, envolvendo dois grupos de intervenção e três visitas, e assumindo uma probabilidade de erro alfa de 0,05 e um poder de 0,90 (probabilidade de erro 1-beta) para uma análise de medidas repetidas, o tamanho mínimo da amostra necessário em cada grupo de intervenção é de 28 participantes. Permitindo uma taxa de desistência de 10%, um total de 62 pacientes com FQ e DCP em conjunto serão recrutados.

Gestão de Dados e Análise Estatística Todos os dados serão pseudonimizados e armazenados numa base de dados segura, protegida por palavra-passe. As análises estatísticas seguirão uma abordagem de intenção de tratar. Avaliaremos os efeitos da intervenção nos resultados, usando um modelo linear misto multinível de medidas repetidas dentro dos sujeitos, ajustado para várias covariáveis, incluindo idade, sexo, IMC, histórico de asma ou sensibilização a aeroalergénios. Para ter em conta a correlação entre as medições repetidas dentro de cada sujeito e dentro de cada grupo de doença, o modelo será definido por um termo de efeitos fixos para a intervenção e incluirá um termo de efeitos aleatórios para cada participante (Nível 1) e um termo de efeitos aleatórios para cada grupo de doença (Nível 2). Além disso, para participantes com FQ, o uso de terapia moduladora CFTR altamente eficaz será registado na linha de base e considerado em análises de sensibilidade (análises estratificadas e ajustadas), dado o seu potencial influência na estabilidade da função pulmonar.

Ética e Divulgação O estudo CARMUCI foi aprovado pelo Comité Nacional de Bioética do Chipre (número de candidatura: EEBK/EΠ/2025/35) e cumpre os princípios éticos delineados na Declaração de Helsínquia e nas diretrizes relevantes da União Europeia para a investigação clínica envolvendo participantes humanos.