Air Pur pour les Troubles Rares de la Clairance Mucco-Ciliaire (CARMUCI)

Introduction L'exposition aux particules en suspension dans l'air (PM) est un facteur de risque bien établi de morbidité respiratoire, en particulier chez les populations vulnérables. Bien que les effets sanitaires des PM soient bien documentés dans l'asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive, on en sait beaucoup moins sur son impact sur les affections pulmonaires congénitales plus rares, telles que la mucoviscidose (CF) et la dyskinésie ciliaire primitive (PCD). Ces pathologies sont caractérisées par une altération sévère de la clairance mucociliaire (MCC), un mécanisme de défense primaire des voies aériennes contre les polluants et agents pathogènes inhalés.

Une MCC défectueuse prédispose les personnes atteintes de CF (pwCF) et de PCD (pwPCD) aux infections chroniques, à l'inflammation persistante des voies aériennes et au déclin progressif de la fonction pulmonaire. Bien que les PM dans l'air soient relativement moins nocives pour les individus en bonne santé et/ou moins sensibles, l'incapacité des pwCF et pwPCD à expulser efficacement le mucus de leurs voies aériennes permet aux agents pathogènes inhalés et aux particules avec les substances toxiques qu'elles transportent de rester dans les voies aériennes pendant des périodes plus longues par rapport à la population générale. Bien qu'il n'y ait aucun rapport chez les pwPCD, des données d'études observationnelles chez les pwCF suggèrent que l'exposition à la pollution de l'air accélère la progression de la maladie. À ce jour, aucune étude interventionnelle n'a évalué les améliorations de la qualité de l'air intérieur comme mesure de protection dans l'une ou l'autre de ces populations.

La région de la Méditerranée orientale, et Chypre en particulier, connaît fréquemment des dépassements des seuils de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour les niveaux de PM, en raison à la fois des émissions anthropiques et des événements transfrontaliers de poussière désertique. Comme la plupart du temps dans les sociétés occidentales est passé dans des environnements intérieurs, l'utilisation de la purification de l'air intérieur peut entraîner une réduction importante de l'exposition aux PM aéroportées. Des études précédentes menées à Chypre et ailleurs ont rapporté que la purification de l'air intérieur peut réduire les impacts négatifs des particules aériennes sur les maladies pulmonaires chroniques comme l'asthme.

Dans le récent projet MEDEA, des purificateurs d'air équipés de filtres HEPA (High Efficiency Particulate Air) ont permis de réduire les niveaux intérieurs de particules fines d'environ 50 % pendant les jours avec et sans tempête de poussière et ont conduit à une amélioration des symptômes de l'asthme et de la fonction pulmonaire par rapport au bras témoin. Au-delà du filtrage des polluants atmosphériques, la plupart des purificateurs d'air HEPA commerciaux filtrent également plusieurs types de bactéries et de virus, et peuvent ainsi réduire la transmission des agents infectieux à l'intérieur. Ces effets des filtres HEPA peuvent être bénéfiques pour les pwCF et pwPCD qui sont prédisposés à une morbidité respiratoire sévère tout au long de la vie.

L'objectif de l'essai CARMUCI est d'évaluer pour la première fois l'impact de la purification de l'air intérieur sur les résultats de santé respiratoire chez les pwCF et pwPCD, en utilisant un schéma randomisé, croisé et contrôlé par placebo. Plus spécifiquement, CARMUCI 1) fournira des preuves sur le terrain de l'efficacité de la purification de l'air pour réduire les concentrations de PM intérieures dans les foyers des pwCF et pwPCD ; et, 2) démontrera les bénéfices de la purification de l'air intérieur sur la morbidité respiratoire, en particulier sur la fonction pulmonaire, les exacerbations cliniques, le contrôle des symptômes, les biomarqueurs inflammatoires et la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) chez les pwCF et pwPCD.

Méthodes et Analyse Conception de l'étude

CARMUCI est un essai randomisé, en double aveugle, croisé, contrôlé par placebo, conçu pour évaluer l'impact de la purification de l'air intérieur sur les résultats respiratoires chez les enfants et les adultes atteints de CF et de PCD. L'étude sera menée sur une période de 6 mois au domicile des participants à travers Chypre. Au total, 62 patients CF et PCD à Chypre seront recrutés et randomisés en deux groupes parallèles avec des purificateurs d'air configurés sur mesure, qui seront installés dans leurs maisons. Les appareils seront identiques en apparence et auront les caractéristiques opérationnelles suivantes :

1. configuration d'intervention - purificateurs d'air équipés de filtres HEPA et de trois autres filtres pour une filtration efficace des particules
2. configuration témoin - purificateur d'air configuré pour fournir une filtration placebo des particules Chaque participant subira deux périodes d'étude de 3 mois - une période de 3 mois avec un purificateur d'air actif et une période de 3 mois avec un appareil placebo - dans une séquence attribuée au hasard. Chaque patient sera suivi pendant la première période d'étude de 3 mois puis passera à la deuxième période d'étude de 3 mois. Par conséquent, les participants qui pendant la première période (premiers 3 mois) sont entrés dans le groupe d'intervention (filtre HEPA) pendant la deuxième période (3 mois suivants) entreront dans le groupe témoin (filtration placebo des particules) et vice versa. L'évaluation des résultats de santé sera effectuée dans les deux bras parallèles de l'étude et la collecte de données de tous les patients sera terminée en avril 2027. La conception de l'étude offre également la possibilité d'évaluer en continu l'exposition intérieure aux PM.

Population de l'étude et critères d'éligibilité Les participants éligibles seront recrutés à partir des registres nationaux CF et PCD maintenus par le Laboratoire de Physiologie Respiratoire de la Faculté de Médecine de l'Université de Chypre. Les participants potentiels ont été contactés à partir de mai 2025 par téléphone et ont été invités à participer au programme CARMUCI. Les patients intéressés par le programme ont été invités à donner leur consentement écrit et à participer au programme. Pour la participation des enfants au programme, le consentement a été obtenu de leurs parents/tuteurs légaux. La date d'inclusion est le jour où le participant a satisfait à tous les critères de sélection (critères d'inclusion et d'exclusion) et où le participant signe le formulaire de consentement éclairé.

Randomisation et mise en aveugle Les participants seront randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit le purificateur d'air actif, soit l'appareil placebo en premier. La randomisation sera générée par ordinateur (Sealed Envelope Ltd., 2024) pour créer une randomisation par blocs et stratifiée par diagnostic (CF vs PCD). Tous les purificateurs d'air seront visuellement identiques en apparence, en son et en sensation de flux d'air et seront configurés et installés par des techniciens non aveuglés qui ne seront pas impliqués dans la collecte de données ou l'évaluation des résultats. Les participants, les évaluateurs cliniques et les analystes de données resteront aveugles à l'attribution du traitement tout au long de l'étude. Le compartiment du filtre de chaque appareil est scellé avec des sceaux de sécurité inviolables, empêchant les participants d'ouvrir l'unité pour inspecter la présence ou l'absence de composants de filtration actifs. Toute tentative de briser ou d'enlever le sceau est détectable par l'équipe de terrain.

Évaluation de l'exposition et de l'adhérence L'exposition intérieure aux PM sera évaluée en continu à l'intérieur des maisons des participants en utilisant des capteurs de qualité de l'air intérieurs, commerciaux et à faible volume (PurpleAir Zen - Air Quality Monitor) qui fourniront des mesures de PM10 et PM2.5 pendant les deux bras de l'étude. La conformité aux interventions, c'est-à-dire si le purificateur d'air fonctionnera en continu pendant la période de surveillance de 90 jours, sera donc évaluée à l'aide de ces capteurs de qualité de l'air intérieurs.

De plus, les profils d'exposition individuels des participants pour la localisation intérieure et extérieure (temps passé au domicile et à l'extérieur) seront déterminés à l'aide d'un dispositif portable disponible dans le commerce (Garmin Vivosmart5), comme décrit précédemment par notre groupe. Les données seront collectées à l'aide de procédures automatisées facilitées par une application mobile tasker, comme rapporté précédemment.

Évaluations cliniques de base et de suivi Les participants inscrits à l'étude commenceront les évaluations de base en septembre 2025. Lors d'une visite à domicile de base, les participants fourniront des caractéristiques sociodémographiques et répondront à un questionnaire sur les caractéristiques du ménage. Lors d'une visite clinique de base, puis lors des visites d'étude de suivi (deux points dans le temps), les participants fourniront des informations détaillées sur leur état médical et l'utilisation de médicaments, auront une évaluation de leur état de santé à l'aide de questionnaires HRQoL spécifiques à la maladie (Questionnaire QOL-PCD pour la PCD et Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised pour la CF), du questionnaire EQ-5D, et d'un journal de sommeil-éveil sur sept jours consécutifs ainsi que des évaluations par lavage pulmonaire à l'azote (N2) à respiration multiple (N2MBW) (Exhalyzer D, Spiroware, 3.3.1, EcoMedics AG, Suisse), par technique d'oscillométrie forcée (FOT) (Resmon Pro V3, Restech Srl, Milan, Italie) et par spirométrie (In2itive Spirometer, Vitalograph Ltd., Royaume-Uni). Différents types d'échantillons seront collectés lors des visites cliniques de base et de suivi, y compris des échantillons d'expectorations pour la microbiologie, la numération cellulaire différentielle et les biomarqueurs inflammatoires, des écouvillons nasopharyngés pour l'évaluation de l'abondance virale et des échantillons sanguins pour l'évaluation de la numération cellulaire différentielle et des biomarqueurs inflammatoires, et pour l'évaluation des IgE totales et des anticorps IgE spécifiques contre des centaines d'allergènes dans les échantillons sanguins de base (macroarray ALEXTM, MADX, Vienne, Autriche). Des entretiens téléphoniques au départ, puis tous les mois tout au long de la durée de l'étude, seront réalisés pour obtenir des informations détaillées sur l'utilisation des médicaments, ainsi que des informations sur les visites de soins de santé non programmées en urgence et sur les exacerbations pulmonaires à l'aide de questionnaires respectifs. La période de suivi s'étendra de septembre 2025 à fin avril 2027 et comprendra une surveillance continue des profils d'exposition quotidiens des participants pour la localisation intérieure et extérieure à l'aide des bracelets.

Calcul de la taille de l'échantillon Sur la base d'études observationnelles précédentes, un changement de 10 à 15 % de l'ICI est cliniquement significatif et cohérent avec l'effet traitement moyen décrit dans des études interventionnelles antérieures sur la CF. Pour détecter une différence moyenne statistiquement significative d'au moins 10 % de changement de l'ICI dans un schéma d'étude croisé, impliquant deux groupes d'intervention et trois visites, et en supposant une probabilité d'erreur alpha de 0,05 et une puissance de 0,90 (probabilité d'erreur bêta) pour une analyse de mesures répétées, la taille d'échantillon minimale nécessaire dans chaque groupe d'intervention est de 28 participants. En prévoyant un taux d'abandon de 10 %, un total de 62 patients CF et PCD ensemble sera recruté.

Gestion des données et analyse statistique Toutes les données seront pseudonymisées et stockées dans une base de données sécurisée et protégée par mot de passe. Les analyses statistiques suivront une approche en intention de traiter. Nous évaluerons les effets de l'intervention sur les résultats, en utilisant un modèle linéaire mixte multi-niveaux à mesures répétées intra-sujets, ajusté pour diverses covariables incluant l'âge, le sexe, l'IMC, les antécédents d'asthme ou de sensibilisation aux aéroallergènes. Pour tenir compte de la corrélation entre les mesures répétées chez chaque sujet et au sein de chaque groupe de maladie, le modèle sera défini par un terme à effets fixes pour l'intervention et inclura un terme à effets aléatoires pour chaque participant (Niveau 1) et un terme à effets aléatoires pour chaque groupe de maladie (Niveau 2). De plus, pour les participants atteints de CF, l'utilisation d'une thérapie modulatrice CFTR hautement efficace sera enregistrée à l'inclusion et prise en compte dans les analyses de sensibilité (analyses stratifiées et ajustées), étant donné son influence potentielle sur la stabilité de la fonction pulmonaire.

Éthique et diffusion L'étude CARMUCI a été approuvée par le Comité national de bioéthique de Chypre (numéro de demande : EEBK/EΠ/2025/35) et respecte les principes éthiques énoncés dans la Déclaration d'Helsinki et les lignes directrices pertinentes de l'Union européenne pour la recherche clinique impliquant des participants humains.