Aria Pulita per le Malattie Rare della Clearance Mucociliare (CARMUCI)

Introduzione L'esposizione al particolato atmosferico (PM) è un fattore di rischio ben consolidato per la morbilità respiratoria, specialmente nelle popolazioni vulnerabili. Sebbene gli effetti sulla salute del PM siano ben documentati nell'asma e nella broncopneumopatia cronica ostruttiva, si sa molto meno sul suo impatto sui disturbi polmonari congeniti più rari, come la fibrosi cistica (FC) e la discinesia ciliare primaria (DCP). Queste condizioni sono caratterizzate da una clearance mucociliare (MCC) gravemente compromessa, un meccanismo di difesa primario delle vie aeree contro gli inquinanti e i patogeni inalati.

La MCC difettosa predispone le persone con FC (pwCF) e DCP (pwDCP) a infezioni croniche, infiammazione persistente delle vie aeree e declino progressivo della funzione polmonare. Sebbene il PM atmosferico sia relativamente meno dannoso per gli individui sani e/o meno suscettibili, l'incapacità delle pwCF e pwDCP di espellere efficacemente il muco dalle loro vie aeree consente ai patogeni inalati e alle particelle con le sostanze tossiche che trasportano di rimanere nelle vie aeree per periodi di tempo maggiori rispetto alla popolazione generale. Sebbene non ci siano segnalazioni nelle pwDCP, le prove provenienti da studi osservazionali nelle pwCF suggeriscono che l'esposizione all'inquinamento atmosferico accelera la progressione della malattia. Ad oggi, nessuno studio interventistico ha valutato i miglioramenti della qualità dell'aria indoor come misura protettiva in nessuna di queste popolazioni.

La regione del Mediterraneo orientale, e Cipro in particolare, registra frequentemente superamenti delle soglie dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per i livelli di PM, sia a causa delle emissioni antropogeniche che degli eventi transfrontalieri di polvere desertica. Poiché nella maggior parte del tempo nelle società occidentali si trascorre in ambienti indoor, l'uso della purificazione dell'aria indoor può comportare una riduzione importante dell'esposizione al PM atmosferico. Studi precedenti da Cipro e altrove hanno riportato che la purificazione dell'aria indoor può ridurre gli impatti negativi delle particelle atmosferiche sulle malattie polmonari croniche come l'asma.

Nel recente progetto MEDEA, i purificatori d'aria con filtri ad alta efficienza per particolato (HEPA) hanno ridotto i livelli indoor di particelle fini di circa il 50% sia durante i giorni di tempesta di polvere che durante quelli non di tempesta e hanno portato a un miglioramento dei sintomi dell'asma e della funzione polmonare rispetto al braccio di controllo. Oltre a filtrare gli inquinanti atmosferici, la maggior parte dei purificatori d'aria HEPA commerciali filtra anche diversi tipi di batteri e virus, e quindi possono anche ridurre la trasmissione di agenti infettivi negli ambienti indoor. Questi effetti dei filtri HEPA possono essere benefici per le pwCF e pwDCP che sono predisposte a una morbilità respiratoria grave per tutta la vita.

L'obiettivo dello studio CARMUCI è valutare per la prima volta l'impatto della purificazione dell'aria indoor sugli esiti di salute respiratoria tra le pwCF e pwDCP, utilizzando un disegno randomizzato, cross-over, controllato con placebo. Più specificamente, CARMUCI 1) fornirà prove sul campo dell'efficacia della purificazione dell'aria nel ridurre le concentrazioni di PM indoor nelle abitazioni delle pwCF e pwDCP; e, 2) dimostrerà i benefici della purificazione dell'aria indoor sulla morbilità respiratoria, in particolare sulla funzione polmonare, le riacutizzazioni cliniche, il controllo dei sintomi, i biomarcatori infiammatori e la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) nelle pwCF e pwDCP.

Metodi e Analisi Design dello Studio

CARMUCI è uno studio randomizzato, in doppio cieco, cross-over, controllato con placebo, progettato per valutare l'impatto della purificazione dell'aria indoor sugli esiti respiratori in bambini e adulti con FC e DCP. Lo studio sarà condotto per un periodo di 6 mesi nelle case dei partecipanti in tutta Cipro. In totale, 62 pazienti con FC e DCP a Cipro saranno reclutati e randomizzati in due gruppi paralleli con purificatori d'aria configurati su misura, che saranno installati nelle loro case. I dispositivi saranno identici nell'aspetto e avranno le seguenti caratteristiche operative:

1. configurazione di intervento - purificatori d'aria dotati di HEPA e altri tre filtri per una filtrazione efficiente delle particelle
2. configurazione di controllo - purificatore d'aria configurato per fornire una filtrazione delle particelle fittizia Ogni partecipante subirà due periodi di studio di 3 mesi: un periodo di 3 mesi con un purificatore d'aria attivo e un periodo di 3 mesi con un dispositivo fittizio, in una sequenza assegnata casualmente. Ogni paziente sarà monitorato per il primo periodo di studio di 3 mesi e poi passerà al secondo periodo di studio di 3 mesi. Pertanto, i partecipanti che durante il primo periodo (primi 3 mesi) sono entrati nel gruppo di intervento (filtro HEPA) durante il secondo periodo (3 mesi successivi) entreranno nel gruppo di controllo (filtrazione fittizia delle particelle) e viceversa. La valutazione degli esiti di salute sarà effettuata nei due bracci paralleli dello studio e la raccolta dei dati da tutti i pazienti sarà completata entro aprile 2027. Il disegno dello studio offre anche l'opportunità di valutare continuamente l'esposizione indoor al PM.

Popolazione dello Studio e Criteri di Eleggibilità I partecipanti idonei saranno reclutati dai registri nazionali di FC e DCP mantenuti dal Laboratorio di Fisiologia Respiratoria della Facoltà di Medicina dell'Università di Cipro. I potenziali partecipanti sono stati contattati da maggio 2025 tramite telefono e sono stati invitati a partecipare al programma CARMUCI. Ai pazienti interessati al programma è stato chiesto di dare il loro consenso scritto e partecipare al programma. Per la partecipazione dei bambini al programma, il consenso è stato ottenuto dai loro genitori/tutori legali. La data di arruolamento è il giorno in cui il partecipante ha soddisfatto tutti i criteri di screening (sia i criteri di inclusione che di esclusione) e il partecipante firma il modulo di consenso informato.

Randomizzazione e Cieco I partecipanti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere prima il purificatore d'aria attivo o il dispositivo fittizio. La randomizzazione sarà generata al computer (Sealed Envelope Ltd., 2024) per creare una randomizzazione a blocchi e stratificata per diagnosi (FC vs DCP). Tutti i purificatori d'aria saranno visivamente identici nell'aspetto, nel suono e nella sensazione del flusso d'aria e saranno configurati e installati da tecnici non in cieco che non saranno coinvolti nella raccolta dei dati o nella valutazione degli esiti. I partecipanti, i valutatori clinici e gli analisti dei dati rimarranno in cieco rispetto all'allocazione del trattamento per tutta la durata dello studio. Il vano filtro di ciascun dispositivo è sigillato con sigilli di sicurezza a prova di manomissione, impedendo ai partecipanti di aprire l'unità per ispezionare la presenza o l'assenza di componenti di filtrazione attivi. Qualsiasi tentativo di rompere o rimuovere il sigillo è rilevabile dal team sul campo.

Valutazione dell'Esposizione e dell'Aderenza L'esposizione indoor al PM sarà valutata continuamente all'interno delle case dei partecipanti utilizzando sensori di qualità dell'aria commerciali a basso volume (PurpleAir Zen - Monitor della Qualità dell'Aria) che forniranno misurazioni di PM10 e PM2.5 durante entrambi i bracci dello studio. La compliance agli interventi, cioè se il purificatore d'aria sarà in funzione continuamente durante il periodo di monitoraggio di 90 giorni, sarà quindi valutata con l'uso di questi sensori di qualità dell'aria indoor.

Inoltre, i profili di esposizione individuale dei partecipanti per la localizzazione indoor e outdoor (tempo trascorso nella residenza e lontano dalla residenza) saranno determinati con l'uso di un dispositivo indossabile disponibile in commercio (Garmin Vivosmart5), come descritto in precedenza dal nostro gruppo. I dati saranno raccolti utilizzando procedure di automazione facilitate da un'applicazione mobile tasker, come riportato in precedenza.

Valutazioni Cliniche Basali e di Follow-Up I partecipanti arruolati nello studio inizieranno le valutazioni basali a settembre 2025. Durante una visita domiciliare basale, i partecipanti forniranno caratteristiche socio-demografiche e risponderanno a un questionario sulle caratteristiche della famiglia. Durante una visita clinica basale, e poi alle visite di studio di follow-up (due punti temporali), i partecipanti forniranno informazioni dettagliate sull'uso di farmaci e terapie, avranno una valutazione dello stato di salute utilizzando questionari di HRQoL specifici per la malattia (Questionario QOL-PCD per la DCP e Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised per la FC), il questionario EQ-5D e un diario sonno-veglia di sette giorni consecutivi, nonché valutazioni di washout a respiri multipli con azoto (N2MBW) (Exhalyzer D, Spiroware, 3.3.1, EcoMedics AG, Svizzera), tecnica di oscillometria forzata (FOT) (Resmon Pro V3, Restech Srl, Milano, Italia) e spirometria (In2itive Spirometer, Vitalograph Ltd., Regno Unito). Diversi tipi di campioni saranno raccolti durante le visite cliniche basali e di follow-up, inclusi campioni di espettorato per microbiologia, conta cellulare differenziale e biomarcatori infiammatori, tamponi nasofaringei per la valutazione dell'abbondanza virale e campioni di sangue per la valutazione della conta cellulare differenziale e dei biomarcatori infiammatori, e per la valutazione delle IgE totali e degli anticorpi IgE specifici contro centinaia di allergeni nei campioni di sangue basali (macroarray ALEXTM, MADX, Vienna, Austria). Colloqui telefonici al basale e poi ogni 1 mese per tutta la durata dello studio saranno effettuati per ottenere informazioni dettagliate sull'uso di farmaci, nonché informazioni sulle visite sanitarie non programmate in emergenza e sulle riacutizzazioni polmonari utilizzando rispettivi questionari. Il periodo di follow-up si estenderà da settembre 2025 a fine aprile 2027 e include il monitoraggio continuo dei profili di esposizione quotidiana dei partecipanti per la localizzazione indoor e outdoor che sarà effettuato utilizzando i braccialetti.

Calcolo della Dimensione Campionaria Sulla base di studi osservazionali precedenti, un cambiamento del 10-15% nell'LCI è clinicamente significativo e coerente con l'effetto medio del trattamento descritto in precedenti studi di intervento nella FC. Per rilevare una differenza media statisticamente significativa di almeno un cambiamento del 10% nell'LCI in un disegno di studio cross-over, che coinvolge due gruppi di intervento e tre visite, e assumendo una probabilità di errore alfa di 0,05 e una potenza di 0,90 (probabilità di errore beta) per un'analisi di misure ripetute, la dimensione campionaria minima necessaria in ciascun gruppo di intervento è di 28 partecipanti. Permettendo un tasso di abbandono del 10%, saranno reclutati un totale di 62 pazienti con FC e DCP insieme.

Gestione dei Dati e Analisi Statistica Tutti i dati saranno pseudonimizzati e archiviati in un database sicuro protetto da password. Le analisi statistiche seguiranno un approccio intention-to-treat. Valuteremo gli effetti dell'intervento sugli esiti, utilizzando un modello lineare misto a più livelli con misure ripetute all'interno dei soggetti, aggiustato per varie covariate inclusi età, sesso, BMI, storia di asma o sensibilizzazione ad aeroallergeni. Per tenere conto della correlazione tra le misurazioni ripetute all'interno di ciascun soggetto e all'interno di ciascun gruppo di malattia, il modello sarà definito da un termine di effetti fissi per l'intervento e includerà un termine di effetti casuali per ciascun partecipante (Livello 1) e un termine di effetti casuali per ciascun gruppo di malattia (Livello 2). Inoltre, per i partecipanti con FC, l'uso di una terapia altamente efficace con modulatori CFTR sarà registrato al basale e considerato nelle analisi di sensibilità (analisi stratificate e aggiustate), dato il suo potenziale influenza sulla stabilità della funzione polmonare.

Etica e Disseminazione Lo studio CARMUCI è stato approvato dal Comitato Nazionale di Bioetica di Cipro (numero di applicazione: EEBK/EΠ/2025/35) e rispetta i principi etici delineati nella Dichiarazione di Helsinki e nelle linee guida pertinenti dell'Unione Europea per la ricerca clinica che coinvolge partecipanti umani.