Ren Luft for Sjældne MUcociliary Clearance dIsorders (CARMUCI)

Introduktion Eksponering for luftbåren partikelforurening (PM) er en velkendt risikofaktor for respiratorisk morbiditet, især hos sårbare populationer. Mens sundhedseffekterne af PM er veldokumenterede ved astma og kronisk obstruktiv lungesygdom, er der langt mindre viden om dens indvirkning på sjældnere medfødte lungeforstyrrelser, såsom cystisk fibrose (CF) og primær ciliedyskinesi (PCD). Disse tilstande er karakteriseret ved stærkt nedsat mukociliær clearance (MCC), en primær forsvarsmekanisme i luftvejene mod inhalerede forurenende stoffer og patogener.

Defekt MCC disponerer personer med CF (pwCF) og PCD (pwPCD) for kroniske infektioner, vedvarende luftvejsbetændelse og progressivt fald i lungefunktionen. Mens luftbårne PM er relativt mindre skadelige for raske og/eller mindre modtagelige individer, betyder pwCF og pwPCD's manglende evne til effektivt at udskille slim fra deres luftveje, at inhalerede patogener og partikler med de giftige stoffer, de bærer, forbliver i luftvejene i længere perioder sammenlignet med den generelle befolkning. Selvom der ikke er rapporter i pwPCD, tyder beviser fra observationsstudier i pwCF på, at eksponering for luftforurening fremskynder sygdomsprogressionen. Indtil nu har ingen interventionsstudier evalueret forbedringer af indeklimaet som en beskyttende foranstaltning i nogen af disse populationer.

Regionen Østlige Middelhav, og især Cypern, oplever ofte overskridelser af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) tærskler for PM-niveauer, både på grund af menneskeskabte emissioner og grænseoverskridende ørkensandhændelser. Da størstedelen af tiden i vestlige samfund tilbringes i indendørs miljøer, kan brugen af indendørs luftrensning resultere i en væsentlig eksponeringsreduktion for luftbåren PM. Tidligere studier fra Cypern og andre steder har rapporteret, at indendørs luftrensning kan reducere de negative virkninger af luftpartikler på kroniske lungesygdomme såsom astma.

I det nylige MEDEA-projekt blev det konstateret, at luftrensere med højeffektive partikelfiltre (HEPA-filtre) reducerede indendørs niveauer af fine partikler med ca. 50% under både sandstorm- og ikke-sandstormdage og førte til forbedring i astmasymptomer og lungefunktion sammenlignet med kontrolgruppen. Udover at filtrere luftforurenende stoffer, filtrerer de fleste kommercielle HEPA-luftrensere også flere typer bakterier og vira, og de kan derfor også reducere transmissionen af infektionsagenter indendørs. Disse effekter af HEPA-filtre kan være gavnlige for pwCF og pwPCD, der er disponeret for alvorlig livslang respiratorisk morbiditet.

Formålet med CARMUCI-forsøget er for første gang at vurdere indvirkningen af indendørs luftrensning på respiratoriske sundhedsresultater blandt pwCF og pwPCD ved hjælp af et randomiseret, crossover, sham-kontrolleret design. Mere specifikt vil CARMUCI 1) give feltbaseret evidens for effektiviteten af luftrensning til at reducere koncentrationerne af indendørs PM i husholdningerne hos pwCF og pwPCD; og 2) demonstrere fordelene ved indendørs luftrensning på respiratorisk morbiditet, især på lungefunktion, kliniske eksacerbationer, symptomkontrol, inflammatoriske biomarkører og sundhedsrelateret livskvalitet (HRQoL) hos pwCF og pwPCD.

Metoder og Analyse Studiedesign

CARMUCI er et randomiseret, dobbeltblindt, crossover, sham-kontrolleret forsøg designet til at evaluere indvirkningen af indendørs luftrensning på respiratoriske resultater hos børn og voksne med CF og PCD. Studiet vil blive gennemført over en 6-måneders periode i deltagernes hjem over hele Cypern. I alt vil 62 CF- og PCD-patienter i Cypern blive rekrutteret og randomiseret i to parallelle grupper med brugerdefinerede luftrensere, som vil blive installeret i deres huse. Enhederne vil være identiske i udseende og have følgende operationelle egenskaber:

1. interventionskonfiguration - luftrensere udstyret med HEPA og tre andre filtre til effektiv partikelfiltrering
2. kontrolkonfiguration - luftrenser konfigureret til at levere sham-partikelfiltrering Hver deltager vil gennemgå to 3-måneders studieperioder - en 3-måneders periode med en aktiv luftrenser og en 3-måneders periode med en sham-enhed - i en tilfældigt tildelt rækkefølge. Hver patient vil blive overvåget i den første 3-måneders studieperiode og derefter crossover til den anden 3-måneders studieperiode. Derfor vil deltagere, der i den første periode (første 3 måneder) er kommet i interventionsgruppen (HEPA-filter) i den anden periode (efterfølgende 3 måneder) komme i kontrolgruppen (sham-partikelfiltrering) og omvendt. Vurdering af sundhedsresultater vil blive udført i de to parallelle arme af studiet, og dataindsamling fra alle patienter vil være afsluttet i april 2027. Studiedesignet giver også mulighed for kontinuerligt at vurdere indendørs eksponering for PM.

Studiepopulation og Berettigelseskriterier Berettigede deltagere vil blive rekrutteret fra de nationale CF- og PCD-registre, der vedligeholdes af Respiratory Physiology Laboratory ved Medical School på University of Cyprus. Potentielle deltagere er blevet kontaktet fra maj 2025 via telefon og er blevet inviteret til at deltage i CARMUCI-programmet. Patienter, der var interesserede i programmet, blev inviteret til at give deres skriftlige samtykke og deltage i programmet. For børns deltagelse i programmet blev samtykke indhentet fra deres forældre/lovlige værger. Indskrivningsdatoen er den dag, deltageren har opfyldt alle screeningskriterierne (både inklusions- og eksklusionskriterier) og deltageren underskriver informeret samtykkeformularen.

Randomisering og Blindering Deltagere vil blive randomiseret i et 1:1-forhold til enten at modtage den aktive luftrenser eller sham-enheden først. Randomisering vil blive computer-genereret (Sealed Envelope Ltd., 2024) for at skabe blokrandomisering og stratificeret efter diagnose (CF vs PCD). Alle luftrensere vil være visuelt identiske i udseende, lyd og luftstrømsfornemmelse og vil blive konfigureret og installeret af ikke-blindede teknikere, der ikke vil være involveret i dataindsamling eller resultatvurdering. Deltagere, kliniske vurderingspersoner og dataanalytikere vil forblive blindede for behandlingstildelingen gennem hele studiet. Filterrummet i hver enhed er forseglet med sikkerhedssegler, der er temper-evidente, hvilket forhindrer deltagere i at åbne enheden for at inspicere tilstedeværelsen eller fraværet af aktive filtreringskomponenter. Ethvert forsøg på at bryde eller fjerne seglet kan opdages af feltteamet.

Eksponerings- og Overholdelsesvurdering Indendørs PM-eksponering vil blive kontinuerligt vurderet inde i deltagernes huse ved hjælp af indendørs, kommercielle luftkvalitetssensorer med lavt volumen (PurpleAir Zen - Air Quality Monitor), der vil levere PM10- og PM2,5-målinger under begge studieperioder. Overholdelse af interventioner, dvs. om luftrenseren vil køre kontinuerligt i løbet af den 90-dages overvågningsperiode, vil derfor blive vurderet ved hjælp af disse indendørs luftkvalitetssensorer.

Desuden vil individuelle deltagereksponeringsprofiler for indendørs og udendørs lokalisering (tid tilbragt i og væk fra boligen) blive bestemt ved hjælp af en kommercielt tilgængelig bærbar enhed (Garmin Vivosmart5), som beskrevet tidligere af vores gruppe. Data vil blive indsamlet ved hjælp af automationsprocedurer faciliteret af en tasker-mobiltelefonapplikation, som rapporteret tidligere.

Baseline- og Opfølgningskliniske Vurderinger Deltagere, der er indskrevet i studiet, vil begynde at have baselinevurderinger i september 2025. Under et baseline-husbesøg vil deltagere give socio-demografiske karakteristika og besvare et spørgeskema om husholdningskarakteristika. Under et baseline-klinikbesøg og derefter ved opfølgningsbesøgene (to tidspunkter) vil deltagere give detaljerede oplysninger om medicinsk brug og lægemiddelanvendelse, have vurdering af sundhedsstatus ved hjælp af sygdomspecifikke HRQoL-spørgeskemaer (QOL-PCD Questionnaire for PCD og Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised for CF), EQ-5D-spørgeskemaet og en syv-dages sammenhængende søvn-vågen dagbog samt nitrogen (N2) multiple breath washout (N2MBW) (Exhalyzer D, Spiroware 3.3.1, EcoMedics AG, Schweiz), forced oscillometry technique (FOT) (Resmon Pro V3, Restech Srl, Milano, Italien) og spirometri (In2itive Spirometer, Vitalograph Ltd., Storbritannien) vurderinger. Forskellige typer prøver vil blive indsamlet ved baseline- og opfølgningsklinikbesøgene, herunder sputumprøver til mikrobiologi, differentielt celleantal og inflammatoriske biomarkører, nasopharyngeal svaber til vurdering af viral mængde og blodprøver til vurdering af differentielt celleantal og inflammatoriske biomarkører, og til vurdering af total IgE og specifikke IgE-antistoffer mod hundredvis af allergener i baseline-blodprøverne (macroarray ALEXTM, MADX, Wien, Østrig). Telefoninterviews ved baseline og derefter hver 1. måned gennem hele studiet vil blive udført for at indhente detaljeret lægemiddelanvendelse samt information om akutte, uplanlagte sundhedsbesøg og om lungeeksacerbationer ved hjælp af respektive spørgeskemaer. Opfølgningsperioden vil strække sig fra september 2025 til slutningen af april 2027 og inkluderer kontinuerlig overvågning af deltagernes daglige eksponeringsprofiler for indendørs og udendørs lokalisering, der vil blive udført ved hjælp af armbåndene.

Stikprøvestørrelsesberegning Baseret på tidligere observationsstudier er en 10-15% ændring i LCI klinisk meningsfuld og i overensstemmelse med den gennemsnitlige behandlingseffekt beskrevet i tidligere interventionsstudier i CF. For at opdage en statistisk signifikant gennemsnitsforskel på mindst 10% ændring i LCI i et crossover-studiedesign, der involverer to interventionsgrupper og tre besøg, og under antagelse af en 0,05 alfafejlsandsynlighed og 0,90 styrke (1-beta fejlsandsynlighed) for en gentagne målinger-analyse, er den mindste nødvendige stikprøvestørrelse i hver interventionsgruppe 28 deltagere. Med en frafaldsrate på 10% vil der i alt blive rekrutteret 62 CF- og PCD-patienter sammenlagt.

Datahåndtering og Statistisk Analyse Alle data vil blive pseudonymiseret og lagret i en sikker, adgangskodebeskyttet database. Statistiske analyser vil følge en intention-to-treat-tilgang. Vi vil vurdere interventionseffekter på resultater ved hjælp af en within-subjects, gentagne målinger, multi-level lineær mixed model, justeret for forskellige kovariater inklusive alder, køn, BMI, historie med astma eller aeroallergensensibilisering. For at tage højde for korrelationen mellem de gentagne målinger inden for hvert emne og inden for hver sygdomsgruppe, vil modellen blive defineret af et fixed effects-led for interventionen og vil inkludere et random effects-led for hver deltager (Niveau 1) og et random effects-led for hver sygdomsgruppe (Niveau 2). Derudover vil anvendelse af højeffektiv CFTR-modulatortherapie for deltagere med CF blive registreret ved baseline og taget i betragtning i følsomhedsanalyser (stratificerede og justerede analyser), givet dens potentielle indflydelse på lungefunktionsstabiliteten.

Etik og Formidling CARMUCI-studiet er blevet godkendt af den cypriotiske nationale bioetikkomité (ansøgningsnummer: EEBK/EΠ/2025/35) og overholder de etiske principper skitseret i Helsingforserklæringen og relevante EU-retningslinjer for klinisk forskning med menneskelige deltagere.