Aire Limpio para Trastornos Raros del Aclaramiento Mucociliar (CARMUCI)

Introducción La exposición a materia particulada (PM) en el aire es un factor de riesgo bien establecido para la morbilidad respiratoria, especialmente en poblaciones vulnerables. Si bien los efectos sobre la salud de la PM están bien documentados en el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, se sabe mucho menos sobre su impacto en trastornos pulmonares congénitos más raros, como la fibrosis quística (FQ) y la discinesia ciliar primaria (DCP). Estas afecciones se caracterizan por un aclaramiento mucociliar (AMC) gravemente deteriorado, un mecanismo de defensa primario de las vías respiratorias contra contaminantes y patógenos inhalados.

El AMC defectuoso predispone a las personas con FQ (pcFQ) y DCP (pcDCP) a infecciones crónicas, inflamación persistente de las vías respiratorias y deterioro progresivo de la función pulmonar. Si bien la PM en el aire es relativamente menos dañina para individuos sanos y/o menos susceptibles, la incapacidad de las pcFQ y pcDCP para expulsar eficazmente el moco de sus vías respiratorias permite que los patógenos y partículas inhalados, junto con las sustancias tóxicas que transportan, permanezcan en las vías respiratorias durante períodos más prolongados en comparación con la población general. Aunque no hay informes en pcDCP, la evidencia de estudios observacionales en pcFQ sugiere que la exposición a la contaminación del aire acelera la progresión de la enfermedad. Hasta la fecha, ningún estudio intervencionista ha evaluado las mejoras en la calidad del aire interior como medida de protección en ninguna de estas poblaciones.

La región del Mediterráneo Oriental, y Chipre en particular, experimenta con frecuencia excedencias de los umbrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para los niveles de PM, debido tanto a emisiones antropogénicas como a eventos transfronterizos de polvo del desierto. Dado que la mayor parte del tiempo en las sociedades occidentales se pasa en ambientes interiores, el uso de purificación del aire interior puede resultar en una importante reducción de la exposición a la PM en el aire. Estudios previos de Chipre y otros lugares han informado que la purificación del aire interior puede reducir los impactos negativos de las partículas en el aire sobre enfermedades pulmonares crónicas como el asma.

En el reciente proyecto MEDEA, se encontró que los purificadores de aire con filtros de aire de partículas de alta eficiencia (HEPA) reducían los niveles interiores de partículas finas en aproximadamente un 50% tanto durante días con tormentas de polvo como sin ellas, y conducían a una mejora en los síntomas del asma y la función pulmonar en comparación con el brazo de control. Más allá de filtrar contaminantes del aire, la mayoría de los purificadores de aire HEPA comerciales también filtran varios tipos de bacterias y virus, y por lo tanto también pueden reducir la transmisión de agentes infecciosos en interiores. Estos efectos de los filtros HEPA pueden ser beneficiosos para las pcFQ y pcDCP que están predispuestas a una morbilidad respiratoria grave de por vida.

El objetivo del ensayo CARMUCI es evaluar por primera vez el impacto de la purificación del aire interior sobre los resultados de salud respiratoria entre pcFQ y pcDCP, utilizando un diseño aleatorizado, cruzado y controlado con simulación. Más específicamente, CARMUCI 1) proporcionará evidencia basada en el campo sobre la efectividad de la purificación del aire para reducir las concentraciones de PM interior en los hogares de pcFQ y pcDCP; y, 2) demostrará los beneficios de la purificación del aire interior sobre la morbilidad respiratoria, particularmente sobre la función pulmonar, las exacerbaciones clínicas, el control de síntomas, los biomarcadores inflamatorios y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en pcFQ y pcDCP.

Métodos y Análisis Diseño del Estudio

CARMUCI es un ensayo aleatorizado, doble ciego, cruzado y controlado con simulación diseñado para evaluar el impacto de la purificación del aire interior sobre los resultados respiratorios en niños y adultos con FQ y DCP. El estudio se llevará a cabo durante un período de 6 meses en los hogares de los participantes en toda Chipre. En total, se reclutarán 62 pacientes con FQ y DCP en Chipre y se aleatorizarán en dos grupos paralelos con purificadores de aire configurados a medida, que se instalarán en sus casas. Los dispositivos serán idénticos en apariencia y tendrán las siguientes características operativas:

1. configuración de intervención: purificadores de aire equipados con HEPA y otros tres filtros para una filtración eficiente de partículas
2. configuración de control: purificador de aire configurado para proporcionar filtración simulada de partículas. Cada participante se someterá a dos períodos de estudio de 3 meses: un período de 3 meses con un purificador de aire activo y un período de 3 meses con un dispositivo simulado, en una secuencia asignada aleatoriamente. Cada paciente será monitoreado durante el primer período de estudio de 3 meses y luego cruzará al segundo período de estudio de 3 meses. Por lo tanto, los participantes que durante el primer período (primeros 3 meses) hayan entrado en el grupo de intervención (filtro HEPA) durante el segundo período (3 meses subsiguientes) entrarán en el grupo de control (filtración simulada de partículas) y viceversa. La evaluación de los resultados de salud se llevará a cabo en los dos brazos paralelos del estudio y la recopilación de datos de todos los pacientes se completará para abril de 2027. El diseño del estudio también ofrece la oportunidad de evaluar continuamente la exposición interior a la PM.

Población del Estudio y Criterios de Elegibilidad Los participantes elegibles serán reclutados de los registros nacionales de FQ y DCP mantenidos por el Laboratorio de Fisiología Respiratoria de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chipre. Los participantes potenciales han sido contactados desde mayo de 2025 por teléfono y han sido invitados a participar en el programa CARMUCI. A los pacientes interesados en el programa se les invitó a dar su consentimiento por escrito y participar en el programa. Para la participación de niños en el programa, se obtuvo el consentimiento de sus padres/tutores legales. La fecha de inscripción es el día en que el participante ha cumplido todos los criterios de selección (tanto de inclusión como de exclusión) y el participante firma el formulario de consentimiento informado.

Aleatorización y Enmascaramiento Los participantes serán aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir primero el purificador de aire activo o el dispositivo simulado. La aleatorización será generada por computadora (Sealed Envelope Ltd., 2024) para crear una aleatorización por bloques y estratificada por diagnóstico (FQ vs DCP). Todos los purificadores de aire serán visualmente idénticos en apariencia, sonido y sensación de flujo de aire y serán configurados e instalados por técnicos no enmascarados que no estarán involucrados en la recopilación de datos o la evaluación de resultados. Los participantes, evaluadores clínicos y analistas de datos permanecerán enmascarados respecto a la asignación del tratamiento durante todo el estudio. El compartimento del filtro de cada dispositivo está sellado con sellos de seguridad a prueba de manipulaciones, impidiendo que los participantes abran la unidad para inspeccionar la presencia o ausencia de componentes de filtración activos. Cualquier intento de romper o quitar el sello es detectable por el equipo de campo.

Evaluación de la Exposición y la Adherencia La exposición a PM interior se evaluará continuamente dentro de las casas de los participantes utilizando sensores de calidad del aire interiores comerciales de bajo volumen (PurpleAir Zen - Monitor de Calidad del Aire) que proporcionarán mediciones de PM10 y PM2.5 durante ambos períodos del estudio. Por lo tanto, el cumplimiento de las intervenciones, es decir, si el purificador de aire estará funcionando continuamente durante el período de monitoreo de 90 días, se evaluará con el uso de estos sensores de calidad del aire interiores.

Además, los perfiles de exposición individual de los participantes para localización interior y exterior (tiempo pasado en y fuera de la residencia) se determinarán con el uso de un dispositivo portátil disponible comercialmente (Garmin Vivosmart5), como se describió previamente por nuestro grupo. Los datos se recopilarán utilizando procedimientos de automatización facilitados por una aplicación de teléfono móvil tasker, como se informó anteriormente.

Evaluaciones Clínicas Basales y de Seguimiento Los participantes inscritos en el estudio comenzarán a tener evaluaciones basales en septiembre de 2025. Durante una visita domiciliaria basal, los participantes proporcionarán características sociodemográficas y responderán un cuestionario sobre características del hogar. Durante una visita clínica basal, y luego en las visitas de estudio de seguimiento (dos puntos temporales), los participantes proporcionarán detalles médicos y de uso de medicamentos, tendrán una evaluación del estado de salud utilizando cuestionarios de CVRS específicos de la enfermedad (Cuestionario QOL-PCD para DCP y Cuestionario de Fibrosis Quística-Revisado para FQ), el cuestionario EQ-5D, y un diario de sueño-vigilia de siete días consecutivos, así como evaluaciones de lavado de múltiples respiraciones de nitrógeno (N2MBW) (Exhalyzer D, Spiroware, 3.3.1, EcoMedics AG, Suiza), técnica de oscilometría forzada (FOT) (Resmon Pro V3, Restech Srl, Milán, Italia) y espirometría (In2itive Spirometer, Vitalograph Ltd., Reino Unido). Se recogerán diferentes tipos de muestras en las visitas clínicas basal y de seguimiento, incluyendo muestras de esputo para microbiología, recuento celular diferencial y biomarcadores inflamatorios, hisopos nasofaríngeos para evaluación de la abundancia viral y muestras de sangre para evaluación del recuento celular diferencial y biomarcadores inflamatorios, y para evaluación de IgE total y anticuerpos IgE específicos contra cientos de alérgenos en las muestras de sangre basales (macroarray ALEXTM, MADX, Viena, Austria). Se realizarán entrevistas telefónicas al inicio y luego cada 1 mes a lo largo de la duración del estudio para obtener detalles del uso de medicamentos, así como información sobre visitas de atención médica de emergencia no programadas y sobre exacerbaciones pulmonares utilizando cuestionarios respectivos. El período de seguimiento abarcará desde septiembre de 2025 hasta finales de abril de 2027 e incluirá el monitoreo continuo de los perfiles de exposición diaria de los participantes para localización interior y exterior utilizando las pulseras.

Cálculo del Tamaño de la Muestra Basado en estudios observacionales previos, un cambio del 10-15% en el LCI es clínicamente significativo y consistente con el efecto medio del tratamiento descrito en estudios de intervención previos en FQ. Para detectar una diferencia media estadísticamente significativa de al menos un cambio del 10% en el LCI en un diseño de estudio cruzado, que involucra dos grupos de intervención y tres visitas, y asumiendo una probabilidad de error alfa de 0.05 y una potencia de 0.90 (probabilidad de error beta) para un análisis de medidas repetidas, el tamaño de muestra mínimo necesario en cada grupo de intervención es de 28 participantes. Permitiendo una tasa de abandono del 10%, se reclutarán un total de 62 pacientes con FQ y DCP juntos.

Gestión de Datos y Análisis Estadístico Todos los datos se pseudonimizarán y almacenarán en una base de datos segura protegida con contraseña. Los análisis estadísticos seguirán un enfoque por intención de tratar. Evaluaremos los efectos de la intervención sobre los resultados, utilizando un modelo lineal mixto multinivel de medidas repetidas intra-sujeto, ajustado por varias covariables que incluyen edad, sexo, IMC, antecedentes de asma o sensibilización a aeroalérgenos. Para tener en cuenta la correlación entre las mediciones repetidas dentro de cada sujeto y dentro de cada grupo de enfermedad, el modelo se definirá por un término de efectos fijos para la intervención e incluirá un término de efectos aleatorios para cada participante (Nivel 1) y un término de efectos aleatorios para cada grupo de enfermedad (Nivel 2). Además, para los participantes con FQ, el uso de terapia moduladora de CFTR altamente efectiva se registrará al inicio y se tendrá en cuenta en análisis de sensibilidad (análisis estratificados y ajustados), dada su influencia potencial en la estabilidad de la función pulmonar.

Ética y Difusión El estudio CARMUCI ha sido aprobado por el Comité Nacional de Bioética de Chipre (número de solicitud: EEBK/EΠ/2025/35) y cumple con los principios éticos descritos en la Declaración de Helsinki y las directrices relevantes de la Unión Europea para la investigación clínica que involucra a participantes humanos.