Puhdas ilma harvinaisille mukosiliaarisen puhdistuksen häiriöille (CARMUCI)

Johdanto Ilmakehään leviävään pienhiukkasiin (PM) altistuminen on hyvin vakiintunut hengityselinsairauksien riskitekijä, erityisesti haavoittuvissa väestöryhmissä. Vaikka PM:n terveysvaikutukset astmassa ja kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa ovat hyvin dokumentoituja, sen vaikutuksista harvinaisempiin synnynnäisiin keuhkosairauksiin, kuten kystiseen fibroosiin (CF) ja primaariseen ciliaalidyskinesiaan (PCD), tiedetään paljon vähemmän. Näitä sairauksia luonnehtii vakavasti heikentynyt mukosiliaarinen puhdistus (MCC), joka on hengitysteiden ensisijainen puolustusmekanismi hengitettyjä saasteita ja patogeeneja vastaan.

Viallinen MCC altistaa CF-potilaat (pwCF) ja PCD-potilaat (pwPCD) kroonisille infektioille, jatkuvalle hengitysteiden tulehdukselle ja etenevälle keuhkotoiminnan heikkenemiselle. Vaikka ilmakehän pienhiukkaset ovat suhteellisen vähemmän haitallisia terveille ja/tai vähemmän alttiille yksilöille, pwCF:n ja pwPCD:n kyvyttömyys poistaa limaa tehokkaasti hengitysteistään mahdollistaa hengitettyjen patogeenien ja hiukkasten niiden mukana kuljettamien myrkyllisten aineiden pysymisen hengitysteissä pidempiä ajanjaksoja verrattuna yleisväestöön. Vaikka pwPCD:stä ei ole raportteja, havainnoivista tutkimuksista pwCF:ssä saadut todisteet viittaavat siihen, että ilmansaasteisiin altistuminen nopeuttaa sairauden etenemistä. Tähän mennessä yksikään interventiotutkimus ei ole arvioinut sisäilman laadun parantamista suojatoimena kummassakaan näistä väestöryhmistä.

Itäisen Välimeren alueella, erityisesti Kyproksella, maailman terveysjärjestön (WHO) PM-pitoisuusrajoja ylitetään usein sekä antropogeenisten päästöjen että rajat ylittävien hiekkamyrskyjen vuoksi. Koska länsimaisissa yhteiskunnissa suurin osa ajasta vietetään sisätiloissa, sisäilman puhdistuksen käyttö voi johtaa merkittävään vähenemään ilmakehän pienhiukkasiin altistumisessa. Aiemmat tutkimukset Kyprokselta ja muualta ovat raportoineet, että sisäilman puhdistus voi vähentää ilman hiukkasten negatiivisia vaikutuksia kroonisiin keuhkosairauksiin, kuten astmaan.

Viimeisimmässä MEDEA-projektissa havaittiin, että tehokkailla partikkelisuodattimilla (HEPA) varustetut ilmanpuhdistimet vähensivät hienojen hiukkasten sisätasopitoisuuksia noin 50 % sekä hiekkamyrskyn että ei-hiekkamyrskyn päivinä ja johtivat astman oireiden ja keuhkotoiminnan parantumiseen verrattuna kontrollijaksoon. Ilmansaasteiden suodatuksen lisäksi useimmat kaupalliset HEPA-ilmanpuhdistimet suodattavat myös useita bakteeri- ja virustyyppejä, ja näin ollen ne voivat myös vähentää tartunnanlevittäjien siirtymistä sisätiloissa. Nämä HEPA-suodattimien vaikutukset voivat olla hyödyllisiä pwCF:lle ja pwPCD:lle, jotka ovat alttiita vakaville elinikäisille hengityselinsairauksille.

CARMIKI-kokeen tavoitteena on arvioida ensimmäistä kertaa sisäilman puhdistuksen vaikutusta hengitysterveyteen pwCF:n ja pwPCD:n keskuudessa käyttäen satunnaistettua, ristiin vaihdettavaa, lumekontrolloitua suunnittelua. Tarkemmin sanottuna CARMIKI 1) tarjoaa kenttäpohjaista näyttöä ilmanpuhdistuksen tehokkuudesta vähentää sisätilojen PM-pitoisuuksia pwCF:n ja pwPCD:n kotitalouksissa; ja 2) osoittaa sisäilman puhdistuksen hyödyt hengityselinsairauksiin, erityisesti keuhkotoimintaan, kliinisiin pahenemisiin, oireiden hallintaan, tulehdusbiomarkkereihin ja terveyteen liittyvään elämänlaatuun (HRQoL) pwCF:ssä ja pwPCD:ssä.

Menetelmät ja Analyysi Tutkimussuunnittelu

CARMIKI on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, ristiin vaihdettava, lumekontrolloitu koe, joka on suunniteltu arvioimaan sisäilman puhdistuksen vaikutusta hengitysterveyteen lapsilla ja aikuisilla, joilla on CF ja PCD. Tutkimus suoritetaan 6 kuukauden ajan osallistujien kotona ympäri Kyproksen. Yhteensä 62 CF- ja PCD-potilasta Kyproksella rekrytoidaan ja satunnaistetaan kahteen rinnakkaisryhmään mukautetuilla ilmanpuhdistimilla, jotka asennetaan heidän taloihinsa. Laitteet ovat ulkonäöltään identtisiä ja niillä on seuraavat käyttöominaisuudet:

1. interventiokokoonpano - ilmanpuhdistimet, jotka on varustettu HEPA- ja kolmella muulla suodattimella tehokkaaseen hiukkassuodatukseen
2. kontrollikokoonpano - ilmanpuhdistin, joka on konfiguroitu tarjoamaan lumepartikkelisuodatusta Jokainen osallistuja käy läpi kaksi 3 kuukauden tutkimusjaksoa – yhden 3 kuukauden jakson aktiivisella ilmanpuhdistimella ja yhden 3 kuukauden jakson lumelaitteella – satunnaisesti määritetyssä järjestyksessä. Jokainen potilas seurataan ensimmäisen 3 kuukauden tutkimusjakson ajan ja sitten siirtyy toiseen 3 kuukauden tutkimusjaksoon. Siksi osallistujat, jotka ensimmäisen jakson (ensimmäiset 3 kuukautta) aikana ovat päässeet interventioryhmään (HEPA-suodatin), toisen jakson (seuraavat 3 kuukautta) aikana siirtyvät kontrolliryhmään (lumepartikkelisuodatus) ja päinvastoin. Terveystulosten arviointi suoritetaan tutkimuksen kahdessa rinnakkaisessa haussa, ja tietojen keruu kaikilta potilailta valmistuu huhtikuuhun 2027 mennessä. Tutkimussuunnittelu tarjoaa myös mahdollisuuden arvioida jatkuvasti sisätilojen altistumista PM:lle.

Tutkimuspopulaatio ja Kelpoisuuskriteerit Kelpoiset osallistujat rekrytoidaan Kyproksen yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan hengitysfysiologian laboratorion ylläpitämistä kansallisista CF- ja PCD-rekistereistä. Mahdollisia osallistujia on otettu yhteyttä toukokuusta 2025 lähtien puhelimitse ja heitä on kutsuttu osallistumaan CARMIKI-ohjelmaan. Potilaita, jotka olivat kiinnostuneita ohjelmasta, kutsuttiin antamaan kirjallinen suostumuksensa ja osallistumaan ohjelmaan. Lasten osallistumista ohjelmaan varten suostumus saatiin heidän vanhemmiltaan/laillisilta huoltajiltaan. Rekrytointipäivä on päivä, jolloin osallistuja täyttää kaikki seulontakriteerit (sekä sisällyttämis- että poissulkemiskriteerit) ja osallistuja allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen.

Satunnaistaminen ja Sokkotus Osallistujat satunnaistetaan suhteessa 1:1 saamaan joko aktiivinen ilmanpuhdistin tai lumelaite ensin. Satunnaistaminen tietokoneella generoidaan (Sealed Envelope Ltd., 2024) luodaksen lohkosatunnaistamisen ja stratifioituna diagnoosilla (CF vs PCD). Kaikki ilmanpuhdistimet ovat ulkonäöltään, ääneltä ja ilmavirran tuntumalta visuaalisesti identtisiä, ja ne konfiguroidaan ja asennetaan sokkotuksiin kuulumattomien teknikkojen toimesta, jotka eivät ole mukana tietojen keruussa tai tulosten arvioinnissa. Osallistujat, kliiniset arvioijat ja data-analyytikot pysyvät sokkotettuina hoitojakoon koko tutkimuksen ajan. Jokaisen laitteen suodatinlokero on suljettu turvallisuusleimoilla, jotka estävät osallistujia avaamasta yksikköä tarkastamaan aktiivisten suodatuskomponenttien läsnäoloa tai puuttumista. Mikä tahansa yritys rikkoa tai poistaa sinetti on havaittavissa kenttätiimin toimesta.

Altistumisen ja Noudattamisen Arviointi Sisätilojen PM-altistumista arvioidaan jatkuvasti osallistujien talojen sisällä käyttämällä sisätiloissa käytettäviä kaupallisia matalan tilavuuden ilmanlaatusensoreita (PurpleAir Zen - Ilmanlaadun monitori), jotka tarjoavat PM10- ja PM2.5-mittaukset molempien tutkimushaaran aikana. Interventioiden noudattamista, eli sitä, käytetäänkö ilmanpuhdistinta jatkuvasti 90 päivän seurantajakson aikana, arvioidaan näiden sisätilojen ilmanlaatusensoreiden avulla.

Lisäksi yksittäisten osallistujien altistumisprofiilit sisä- ja ulkotiloissa (asunnossa ja muualla vietetty aika) määritetään käyttämällä kaupallisesti saatavilla olevaa kannettavaa laitetta (Garmin Vivosmart5), kuten ryhmämme on aiemmin kuvannut. Tiedot kerätään automatisoitujen menettelyjen avulla, joita helpottaa Tasker-mobiilipuhelinsovellus, kuten aiemmin on raportoitu.

Perustaso- ja Seurantakliiniset Arvioinnit Tutkimukseen osallistuvat aloittavat perustasoarvioinnit syyskuussa 2025. Perustasokotikäynnin aikana osallistujat antavat sosiodemografisia tietoja ja vastaavat kyselylomakkeeseen kotitalouden ominaisuuksista. Perustasokliinikäynnin aikana ja sitten seurantatutkimuskäynneillä (kaksi aikapistettä) osallistujat antavat yksityiskohtaiset lääketieteelliset tiedot ja lääkekäytön, saavat terveydentilan arvioinnin käyttämällä sairauskohtaisia HRQoL-kyselylomakkeita (QOL-PCD-kysely PCD:lle ja Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised CF:lle), EQ-5D-kyselylomaketta ja seitsemän peräkkäisen päivän unen ja valveenolotilojen päiväkirjaa sekä typen (N2) monihengityspesu (N2MBW) (Exhalyzer D, Spiroware, 3.3.1, EcoMedics AG, Sveitsi), pakotettu oskillometriatekniikka (FOT) (Resmon Pro V3, Restech Srl, Milano, Italia) ja spirometria (In2itive Spirometer, Vitalograph Ltd., Yhdistynyt kuningaskunta) arvioinnit. Erityyppisiä näytteitä kerätään perustaso- ja seurantakliinikäynneillä, mukaan lukien röhkänäytteet mikrobiologiaa, differentiaalista solulaskentaa ja tulehdusbiomarkkereita varten, nielunäytteet virusten runsauden arvioimiseksi ja verinäytteet differentiaalisen solulaskennan ja tulehdusbiomarkkereiden arvioimiseksi, sekä kokonais-IgE:n ja spesifisten IgE-vasta-aineiden arvioimiseksi satoja allergeneita vastaan perustasoverinäytteissä (makrosarja ALEXTM, MADX, Wien, Itävalta). Puhelinhaastattelut perustasolla ja sitten joka kuukausi koko tutkimuksen ajan suoritetaan saadakseen yksityiskohtaiset tiedot lääkekäytöstä sekä tietoja hätälääkärikäynneistä ja keuhkopahenemisista käyttämällä vastaavia kyselylomakkeita. Seurantajakso kattaa ajanjakson syyskuusta 2025 huhtikuun loppupuolelle 2027 ja sisältää osallistujien päivittäisten altistumisprofiilien jatkuvan seurannan sisä- ja ulkotiloissa, joka suoritetaan rannekkeiden avulla.

Otoskoko Laskenta Aiempiin havainnoiviin tutkimuksiin perustuen 10–15 %:n muutos LCI:ssä on kliinisesti merkittävä ja yhdenmukainen aiemmissa CF-interventiotutkimuksissa kuvatun keskimääräisen hoidon vaikutuksen kanssa. Havaitsemiseksi tilastollisesti merkitsevä keskimääräinen ero vähintään 10 %:n muutoksessa LCI:ssä ristiin vaihdettavassa tutkimussuunnittelussa, joka sisältää kaksi interventioryhmää ja kolme käyntiä, ja olettaen 0,05 alfa-virhetodennäköisyyden ja 0,90 voiman (1-beeta-virhetodennäköisyys) toistomittausanalyysissä, tarvittava vähimmäisotoskoko kussakin interventioryhmässä on 28 osallistujaa. Sallien 10 %:n keskeyttämisprosentin, yhteensä 62 CF- ja PCD-potilasta rekrytoidaan.

Tietojen Hallinta ja Tilastollinen Analyysi Kaikki tiedot pseudonymisoidaan ja tallennetaan turvalliseen, salasanasuojattuun tietokantaan. Tilastolliset analyysit noudattavat aikomukseen perustuvaa lähestymistapaa. Arvioimme interventioiden vaikutuksia tuloksiin käyttämällä subjekteihin sisäistä, toistomittauksellista, monitasoista lineaarista sekamallia, jossa on mukautettu erilaisiin kovariaatteihin, mukaan lukien ikä, sukupuoli, BMI, astma- tai ilma-allergeenien herkistymishistoria. Ottaen huomioon korrelaation toistomittausten sisällä kussakin subjektissa ja kussakin sairausryhmässä, malli määritellään kiinteällä vaikutustermillä interventiolle ja sisältää satunnaisvaikutustermin jokaiselle osallistujalle (Taso 1) ja satunnaisvaikutustermin jokaiselle sairausryhmälle (Taso 2). Lisäksi CF-potilailla erittäin tehokkaan CFTR-modulaattorihoidon käyttö kirjataan perustasolla ja otetaan huomioon herkkyysanalyysien (stratifioitujen ja mukautettujen analyysien) yhteydessä, ottaen huomioon sen mahdollinen vaikutus keuhkotoiminnan vakauteen.

Etiikka ja Julkaisu CARMIKI-tutkimus on hyväksytty Kyproksen kansallisella bioetiikkakomitealla (hakemusnumero: EEBK/EΠ/2025/35) ja noudattaa Helsingin julistuksessa ja asiaankuuluvissa Euroopan unionin ohjeissa ihmisosallistujia koskevasta kliinisestä tutkimuksessa esitettyjä eettisiä periaatteita.