アルツハイマー病患者におけるドロナビノール経口溶液の焦燥に対する有効性、安全性、および耐容性を評価する

選定基準:

• 1. 参加者または法定代理人が書面によるインフォームドコンセントを提供する意思と能力があり、同意書に記載されている要件と制限に従うこと、およびすべての研究訪問に戻り、すべてのプロトコル要件と手順に従う意思と能力があること。

  2. スクリーニング時に50歳から90歳（含む）の成人男性および女性。

  3. 参加者は、精神疾患の診断・統計マニュアル第5版（DSM-5）に基づくADによる認知症の診断、および国立神経疾患・脳卒中研究所とアルツハイマー病・関連疾患協会（NINCDS-ADRDA）によるprobable ADの診断を受けていること。

  4. 国際老年精神医学会（IPA）の暫定基準で定義されるAgit-ADの存在。定義には、認知障害の存在、情緒的苦痛の証拠、3つの観察可能な行動タイプ（過剰な運動活動、言語的攻撃性、身体的攻撃性）のうちの1つ、その行動が過剰な障害を引き起こすこと、およびその行動が精神疾患、内科的疾患、または物質使用の影響など他の障害にのみ起因するものではないことを含む。

  5. NPI-C AgitationまたはNPI-C Aggression >4で定義される臨床的に有意なせん妄の重症度。6. Mini Mental Status Examination（MMSE）スコアが8-20（含む）。

  7. Cohen-Mansfield Agitation Inventory（CMAI）総合スコアがスクリーニングとベースライン両訪問で≥60であり、攻撃的行動領域（Factor 1）の少なくとも1項目が>3（週に≥1〜2回発生）であること。または、Factor 1陽性基準を満たすこと：1つ以上の攻撃的行動が週に数回発生、または2つ以上が週に1〜2回発生、または3つ以上が週に1回未満発生。

  8. 参加者がAD特異的治療を受けている場合、研究薬初回投与の3か月以上前から安定した用量で投与されていること。

  9. 参加者は、すべての予定された研究訪問と手順をサポートするために少なくとも1人の研究パートナー（例：配偶者または密接に連絡を取る介護者）を有すること。

  10. 介護付き住宅に住んでいない参加者は参加資格があり、研究訪問に戻る能力を有すること。

  11. 研究評価を完了するための十分な視力と聴力（必要に応じて矯正器具を使用）。調査員の判断による。参加者は以下が可能であること：

  1. 同意書と質問票を読み理解すること
  2. 認知テストの口頭指示を聞き、それに応答すること
  3. 臨床面接に参加すること 12. サイクル1 デイ1前に以下の検査値で示される十分な血液学的および臓器機能を有すること：
  1. 好中球絶対数≥1500/mm3; または 1.5 x 109/L
  2. 血小板数≥100,000/mm3; または 1.0 x 109/L
  3. ヘモグロビン≥8 g/dL
  4. 推定クレアチニンクリアランス≥50 mL/分（CKDEPI式）で特徴づけられる十分な腎機能。
  5. 総ビリルビン≤1.5 x ULN（ギルバート症候群の参加者は≤3 x ULN）。
  6. ASTおよびALT≤3 x ULN。 13. 女性患者：

  a. 非妊娠可能であること、すなわち、スクリーニング訪問の少なくとも6週間前に手術による閉経（子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術）を受けているか、閉経後（閉経後は、代替医学的原因なしに12か月間月経がなく、地域の検査ガイドラインに従い閉経後状態と一致する卵胞刺激ホルモン[FSH]レベルがあることと定義）、または b. 妊娠可能である場合、以下を満たすこと： i. スクリーニング訪問時およびデイ-1の研究施設入室時に陰性の妊娠検査結果があること。

ii. ICF署名から研究薬最終投与後少なくとも30日まで、妊娠を試みたり卵子を提供しないことに同意すること。

iii. スクリーニングの1か月前から研究薬最終投与後少なくとも30日まで、適切な避妊（男性パートナーによるコンドーム使用と併用した高効率避妊法の使用[セクション10.4.3]と定義）を使用することに同意すること、ただし、同性関係に排他的であるか、禁欲を生活習慣として実践している場合は除く。

14. 男性患者：

1. ICF署名から研究薬最終投与後少なくとも90日まで、精子を提供しないことに同意すること。
2. 妊娠可能な女性パートナーと性交渉を行う場合、ICF署名から研究薬最終投与後少なくとも90日まで、適切な避妊（コンドーム使用と併用した高効率避妊法の使用[セクション10.4.3]と定義）を使用することに同意すること。

3. 妊娠可能でない女性パートナーまたは同性パートナーと性交渉を行う場合、ICF署名から研究薬最終投与後少なくともIPの5半減期までコンドームを使用することに同意すること。

   15. 採血に適した静脈アクセスを有すること。16. すべての研究評価に従い、プロトコルスケジュールと制限を遵守する意思と能力があること。

除外基準:

• 1. 研究薬または研究薬成分に対する既知の過敏症。

  2. アナフィラキシーまたはその他の重大なアレルギーの既往歴があり、PI（または代理人）の意見により、ボランティアの研究参加能力を妨げるもの。

  3. 過去3か月以内の臨床的に有意で不安定（薬物療法で十分に制御されていない）な心血管、肺、肝、腎、血液、胃腸、内分泌、免疫、皮膚、精神、または神経疾患/障害の既往歴または存在。PI（または代理人）が臨床的に関連すると判断したもの。

  4. 反復性転倒の既往歴（スクリーニング前6か月以内に≥2回の転倒）で、傷害を引き起こした、または急性疾患、意識喪失、異常なバイタルサインに関連したもの、スクリーニング12か月以内の骨折を伴う転倒の既往歴。

  5. スクリーニング前3か月以内の手術または入院の既往歴、または研究中に計画されている手術。

  6. 過去5年間の悪性疾患の既往歴（外科的に切除された皮膚扁平上皮癌または基底細胞癌を除く）。

  7. 過去5年間の臨床的に有意なCNSイベントおよび/または診断の既往歴。てんかん、重大なCNS外傷、CNS手術、神経梅毒、髄膜炎、脳炎、または髄膜脳炎を含むがこれらに限定されない。

  8. Confusion Assessment Method（CAM）および精神疾患の診断・統計マニュアル（DSM）-基準で決定されるベースラインせん妄。

  9. 研究薬初回投与の<4週間以内にCNSに影響を与える薬物の開始。カンナビノイド、ベンゾジアゼピン系、抗うつ薬、抗精神病薬を含むがこれらに限定されない。

  10. 過去5年間の主要な精神疾患の既往歴。精神病や双極性障害を含むがこれらに限定されない。軽度の精神疾患で、1年以上薬物療法で十分に制御され安定しており、本研究で禁止されていないものは、研究スポンサーとの協議により症例ごとに許可される場合がある。治療関連毒性のリスクを高めたり、研究結果の完全性を妨げる可能性が低いと判断された場合。

  11. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎表面抗原（HBsAg）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）抗体のスクリーニング訪問時の陽性検査結果または既往歴。陰性のHCV RNA結果は登録に許容される。

  12. 有意な薬物相互作用の可能性がある薬物：

  1. 強力なCYP3A4またはCYP2C9阻害剤（例：ケトコナゾール、リトナビル、フルコナゾール、アミオダロン）をスクリーニングの2週間以内に使用、または研究中の使用が予想される。

  2. ジスルフィラム/メトロニダゾール（アルコール含有によるリスク） 13. スクリーニング時およびデイ1投与前の薬物乱用検査（検査対象薬物リストはセクション11.1.8参照）、コチニン検査、またはアルコール呼気検査の陽性結果。

     14. 週に10標準飲料を超える、および/または1日に4標準飲料を超える定期的なアルコール摂取。1標準飲料は純アルコール10gに相当し、285mLビール[4.9% Alc/Vol]、100mLワイン[12% Alc/Vol]、または30mLスピリッツ[40% Alc/Vol]に相当。

     15. 患者が週に5本以上のタバコまたは同等のニコチン含有製品を喫煙し、および/またはボランティアが喫煙またはニコチン含有製品の使用を控えることを望まないこと。注：平均的な葉巻1本≒平均的なタバコ5本；平均的なパイプ1回分≒平均的なタバコ5本；平均的なニコチンリキッドベイプ1回分＝平均的な電子タバコ1本＝平均的なタバコ1本。

     16. 投与前から最終投与後90日までに授乳中または授乳を計画している女性 17. 日常的に液体経口薬を確実かつ定期的に飲み込むことができないこと。

     18. 研究薬初回投与の10日前以内に全身吸収性抗生物質、抗真菌薬、抗寄生虫薬、または抗ウイルス薬を必要とする現在の感染症。

     19. スクリーニングの30日前以内の生ワクチンの使用。（非生）ブースターワクチンの使用は登録に許容される。

     20. スクリーニング前30日または研究薬の5半減期（いずれか長い方）以内の他の研究薬または研究機器の臨床研究への参加。

     21. PI（または代理人）の意見により、ボランティアが本研究に不適切となるその他の状態または既往治療。研究プロトコルの要件に完全に協力できないこと、またはいずれかの研究要件に従わない可能性を含む。

     22. 安全性または忍容性評価を混乱させる可能性のある原因不明の反復性嘔吐の既往歴または現在の存在。

     23. 血液力学的不安定性。臨床的に有意な低血圧、高血圧、失神、頻脈、または症状性起立性低血圧を含む。

     24. C-SSRSに基づきスクリーニング時に深刻な自殺リスクの証拠がある患者：

  1. 項目4または5（C-SSRS - 観念）で「はい」と回答し、最も最近のエピソードがスクリーニング前2か月以内に発生した場合、または、
  2. 5項目のいずれか（C-SSRS - 行動）で「はい」と回答し、エピソードがスクリーニング前12か月以内に発生した場合。ただし、参加者が非自殺的損傷行動に従事したことに「はい」と回答した場合は除く。