Ocena skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji doustnego roztworu dronabinolu w leczeniu pobudzenia u pacjentów z chorobą Alzheimera

Kryteria włączenia:

• 1. Uczestnik lub przedstawiciel ustawowy jest gotów i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, co obejmuje przestrzeganie wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu zgody oraz jest gotów i zdolny do stawienia się na wszystkie wizyty w badaniu i przestrzegania wszystkich wymogów i procedur protokołu.

  2. Dorośli mężczyźni i kobiety w wieku od 50 do 90 lat (włącznie) w momencie kwalifikacji. 3. Uczestnicy muszą mieć rozpoznanie otępienia z powodu AD zgodnie z klasyfikacją Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) oraz rozpoznanie prawdopodobnej AD zgodnie z kryteriami National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke i Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA).

  4. Obecność Agit-AD zgodnie z definicją tymczasowych kryteriów International Psychogeriatric Association (IPA). Definicja wymaga obecności zaburzeń poznawczych, dowodów na cierpienie emocjonalne, jednego z trzech obserwowalnych typów zachowań (nadmierna aktywność ruchowa, agresja werbalna, agresja fizyczna), wymaga, aby zachowanie powodowało nadmierną niesprawność, oraz zaznacza, że zachowania te nie mogą być wyłącznie przypisane innemu zaburzeniu, takiemu jak choroba psychiczna, choroba somatyczna lub efekty używania substancji.

  5. Znaczące klinicznie nasilenie pobudzenia zdefiniowane jako wynik NPI-C Agitation lub NPI-C Aggression >4. 6. Wynik Mini-Mental State Examination (MMSE) w zakresie 8-20 (włącznie). 7. Całkowity wynik Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI) ≥60 zarówno podczas wizyty kwalifikacyjnej, jak i wizyty wyjściowej, z co najmniej jednym punktem w dziedzinie zachowań agresywnych (Czynnik 1) ocenionym >3 (występującym ≥ raz lub dwa razy w tygodniu). Alternatywnie, spełnienie kryterium pozytywności Czynnika 1: jedno lub więcej zachowań agresywnych występujących kilka razy w tygodniu, LUB dwa lub więcej występujących raz lub dwa razy w tygodniu, LUB trzy lub więcej występujących rzadziej niż raz w tygodniu.

  8. Jeśli uczestnik otrzymuje leczenie specyficzne dla AD, musi być na stabilnej dawce przez >3 miesiące przed pierwszą dawką leku badawczego.

  9. Uczestnik musi mieć co najmniej 1 partnera badawczego (np. małżonka lub opiekuna w bliskim kontakcie) do wsparcia uczestnika we wszystkich zaplanowanych wizytach i procedurach badania.

  10. Uczestnicy, którzy nie mieszkają w ośrodkach opieki wspomaganej, są uprawnieni do udziału i muszą być zdolni do stawienia się na wizyty badawcze.

  11. Odpowiedni wzrok i słuch (z urządzeniami korygującymi, jeśli to konieczne) do wykonania ocen badania, w ocenie badacza. Uczestnicy muszą być w stanie:

  1. Czytać i rozumieć dokumenty zgody i kwestionariusze
  2. Słyszeć i odpowiadać na werbalne instrukcje do testów poznawczych
  3. Uczestniczyć w wywiadach klinicznych 12. Posiadać odpowiednią funkcję hematologiczną i narządową, jak wskazują następujące wartości laboratoryjne, przed Cyklem 1 Dniem 1:
  1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/mm3; lub 1,5 x 109/L
  2. Liczba płytek krwi ≥100 000/mm3; lub 1,0 x 109/L
  3. Hemoglobina ≥8 g/dL
  4. Odpowiednia funkcja nerek charakteryzowana przez szacowany klirens kreatyniny ≥50 mL/min według równania Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
  5. Całkowita bilirubina ≤1,5 x ULN (≤3 x ULN dla uczestników z zespołem Gilberta).
  6. AST i ALT ≤3 x ULN. 13. Pacjentki:

  a. Muszą mieć niepłodność, tj. menopauzę chirurgiczną (histerektomia, obustronna salpingektomia, obustronna owariektomia) co najmniej 6 tygodni przed wizytą kwalifikacyjną lub być po menopauzie (gdzie postmenopauza jest definiowana jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej i poziom hormonu folikulotropowego [FSH] zgodny ze statusem pomenopauzalnym, zgodnie z lokalnymi wytycznymi laboratoryjnymi), lub b. Jeśli mają potencjał rozrodczy, muszą: i. Mieć negatywny test ciążowy podczas wizyty kwalifikacyjnej i przy przyjęciu do ośrodka badawczego w Dniu -1.

ii. Zgadzać się nie starać o zajście w ciążę ani nie oddawać komórek jajowych od podpisania ICF do co najmniej 30 dni po ostatniej dawce leku badawczego.

iii. Zgadzać się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (zdefiniowanej jako używanie prezerwatywy przez partnera płci męskiej w połączeniu z wysoce skuteczną metodą antykoncepcji [Sekcja 10.4.3]) od miesiąca przed kwalifikacją do co najmniej 30 dni po ostatniej dawce leku badawczego, jeśli nie są wyłącznie w związku jednopłciowym lub nie praktykują abstynencji jako stylu życia.

14. Pacjenci płci męskiej:

1. Muszą zgodzić się nie oddawać nasienia od podpisania ICF do co najmniej 90 dni po ostatniej dawce leku badawczego.
2. Jeśli odbywają stosunki płciowe z partnerką płci żeńskiej, która może zajść w ciążę, muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (zdefiniowanej jako używanie prezerwatywy w połączeniu z wysoce skuteczną metodą antykoncepcji [Sekcja 10.4.3]) od podpisania ICF do co najmniej 90 dni po ostatniej dawce leku badawczego.

3. Jeśli odbywają stosunki płciowe z partnerką płci żeńskiej, która nie ma potencjału rozrodczego, lub z partnerem tej samej płci, muszą zgodzić się na używanie prezerwatywy od podpisania ICF do co najmniej 5 okresów półtrwania badanego produktu leczniczego po ostatniej dawce leku badawczego.

   15. Posiadać odpowiedni dostęp żylny do pobierania krwi. 16. Być gotowym i zdolnym do przestrzegania wszystkich ocen badania i harmonogramu oraz ograniczeń protokołu.

Kryteria wykluczenia:

• 1. Znana nadwrażliwość na lek badany lub którykolwiek ze składników leku badanego.

  2. Wywiad w kierunku anafilaksji lub innej istotnej alergii, która, w opinii głównego badacza (lub delegata), zakłócałaby zdolność ochotnika do udziału w badaniu.

  3. Wywiad lub obecność klinicznie istotnej, niestabilnej (niedostatecznie kontrolowanej lekami) choroby/zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, płucnego, wątrobowego, nerkowego, hematologicznego, żołądkowo-jelitowego, endokrynnego, immunologicznego, dermatologicznego, psychiatrycznego lub neurologicznego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, uznanego przez głównego badacza (lub delegata) za klinicznie istotne.

  4. Wywiad nawracających upadków (≥2 upadki w ciągu 6 miesięcy przed kwalifikacją) skutkujących urazem lub związanych z ostrą chorobą, utratą przytomności lub nieprawidłowymi parametrami życiowymi, wywiad upadku ze złamaniem w ciągu 12 miesięcy przed kwalifikacją.

  5. Wywiad operacji lub hospitalizacji w ciągu 3 miesięcy przed kwalifikacją lub planowana operacja w trakcie badania.

  6. Jakikolwiek wywiad choroby złośliwej w ciągu ostatnich 5 lat (wyklucza chirurgicznie wyciętego raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry).

  7. Wywiad klinicznie istotnego zdarzenia OUN i/lub rozpoznania w ciągu ostatnich 5 lat, w tym, ale nie ograniczając się do, padaczki, znacznego urazu OUN, operacji OUN, kiły układu nerwowego, zapalenia opon mózgowych, zapalenia mózgu lub mózgowo-oponowego.

  8. Delirium w punkcie wyjściowym określone metodą Confusion Assessment Method (CAM) i kryteriami Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM).

  9. Rozpoczęcie przyjmowania leków wpływających na OUN w ciągu <4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego, w tym, ale nie ograniczając się do, kanabinoidów, benzodiazepin, leków przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych.

  10. Wywiad poważnego zaburzenia(-ń) psychiatrycznego(-ych) w ciągu ostatnich 5 lat, w tym, ale nie ograniczając się do, psychozy i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Łagodne zaburzenie(-nia) psychiatryczne(-e), które jest(-ą) dobrze kontrolowane(-e) i stabilne(-e) na terapii lekowej przez >1 rok, niezakazane(-e) w tym badaniu, może(-ą) być dopuszczone(-e) indywidualnie po konsultacji z sponsorem badania, jeśli uznane za mało prawdopodobne, by narazić uczestnika na większe ryzyko toksyczności związanej z leczeniem i/lub zakłócić integralność wyników badania.

  11. Wywiad lub pozytywne wyniki testów na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas wizyty kwalifikacyjnej. Negatywny wynik HCV RNA jest akceptowalny do włączenia.

  12. Leki o znacznym potencjale interakcji lek-lek:

  1. Silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C9 (np. ketokonazol, rytonawir, flukonazol, amiodaron) w ciągu 2 tygodni przed kwalifikacją lub przewidywana potrzeba w trakcie badania

  2. disulfiram/metronidazol (ryzyko związane z zawartością alkoholu) 13. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków (lista testowanych narkotyków w Sekcji 11.1.8), testu na kotyninę lub testu oddechowego na alkohol podczas kwalifikacji i przed podaniem dawki w Dniu 1.

     14. Regularne spożywanie więcej niż 10 standardowych porcji alkoholu/tydzień i/lub więcej niż 4 standardowych porcji alkoholu w ciągu jednego dnia, gdzie 1 standardowa porcja to 10 g czystego alkoholu i odpowiada 285 ml piwa [4,9% obj. alk.], 100 ml wina [12% obj. alk.] lub 30 ml spirytusu [40% obj. alk.]).

     15. Pacjent pali więcej niż 5 papierosów lub równoważnych produktów zawierających nikotynę tygodniowo, i/lub ochotnik nie jest skłonny powstrzymać się od palenia lub używania produktów zawierających nikotynę. Uwaga: 1 przeciętne cygaro ≈ 5 przeciętnych papierosów; 1 przeciętna sesja fajki ≈ 5 przeciętnych papierosów; 1 przeciętna sesja waporyzacji płynu z nikotyną = 1 przeciętny e-papieros = 1 przeciętny papieros.

     16. Kobiety karmiące piersią lub planujące karmienie piersią od przed podaniem dawki do 90 dni po ostatniej dawce 17. Nie jest w stanie w sposób niezawodny i regularny przyjmować doustnych leków w postaci płynnej codziennie.

     18. Bieżąca infekcja wymagająca systemicznie wchłanianych antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych, przeciwpasożytniczych lub przeciwwirusowych w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką leku badawczego.

     19. Stosowanie żywych szczepionek w ciągu 30 dni przed kwalifikacją. Stosowanie (nieżywych) szczepionek przypominających jest akceptowalne do włączenia.

     20. Udział w innym badaniu klinicznym leku lub urządzenia badawczego w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania leku badawczego (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed kwalifikacją.

     21. Jakikolwiek inny stan lub wcześniejsza terapia, które, w opinii głównego badacza (lub delegata), czyniłyby ochotnika nieodpowiednim dla tego badania, w tym niezdolność do pełnej współpracy z wymaganiami protokołu badania lub prawdopodobieństwo nieprzestrzegania jakichkolwiek wymagań badania.

     22. Wywiad lub obecność niewyjaśnionych nawracających wymiotów, które mogą utrudniać ocenę bezpieczeństwa lub tolerancji.

     23. Niestabilność hemodynamiczna, w tym klinicznie istotna hipotensja, nadciśnienie, omdlenia, tachykardia lub objawowa hipotensja ortostatyczna.

     24. Pacjenci z dowodami na poważne ryzyko samobójstwa podczas kwalifikacji w oparciu o C-SSRS

  1. Odpowiedź "Tak" na punkty 4 lub 5 (C-SSRS - myśli) z najnowszym epizodem występującym w ciągu 2 miesięcy przed kwalifikacją lub,
  2. Odpowiedź "Tak" na którykolwiek z 5 punktów (C-SSRS - zachowanie) z epizodem występującym w ciągu 12 miesięcy przed kwalifikacją, z wyjątkiem sytuacji, gdy uczestnik odpowiedział "Tak" na angażowanie się w niesamobójcze zachowania samouszkadzające