Posoudit účinnost, bezpečnost a snášenlivost perorálního roztoku dronabinolu u agitace u pacientů s Alzheimerovou chorobou

Kritéria pro zařazení:

• 1. Účastník nebo zákonný zástupce je ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených v formuláři souhlasu, a je ochoten a schopen se vracet na všechny studie návštěvy a dodržovat všechny protokolové požadavky a postupy.

  2. Dospělí muži a ženy ve věku 50 až 90 let (včetně) při screeningu. 3. Účastníci musí mít diagnózu demence způsobené AD podle Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch, páté vydání (DSM-5) a diagnózu pravděpodobné AD podle Národního institutu neurologických a komunikačních poruch a mrtvice a Asociace Alzheimerovy choroby a souvisejících poruch (NINCDS-ADRDA).

  4. Přítomnost Agit-AD podle definice prozatímních kritérií Mezinárodní psychogeriatrické asociace (IPA). Definice vyžaduje přítomnost kognitivního postižení, důkaz emočního stresu, jeden ze tří pozorovatelných typů chování (nadměrná motorická aktivita, verbální agrese, fyzická agrese), vyžaduje, aby chování způsobovalo nadměrné postižení, a uvádí, že chování nemůže být výhradně přičítáno jiné poruše, jako je psychiatrické onemocnění, somatické onemocnění nebo účinky užívání návykových látek.

  5. Klinicky významná závažnost agitace definovaná NPI-C Agitací nebo NPI-C Agresí >4. 6. Skóre Mini Mental Status Examination (MMSE) 8-20 (včetně). 7. Celkové skóre Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI) ≥60 při screeningové i vstupní návštěvě, s alespoň jedním bodem v doméně agresivního chování (Faktor 1) hodnoceným >3 (vyskytujícím se ≥ jednou nebo dvakrát týdně). Nebo splnit kritérium pozitivity Faktoru 1: jedno nebo více agresivních chování se vyskytujících několikrát týdně, NEBO dvě nebo více se vyskytujících jednou nebo dvakrát týdně, NEBO tři nebo více se vyskytujících méně než jednou týdně.

  8. Pokud účastník užívá léčbu specifickou pro AD, musí být na stabilní dávce >3 měsíce před první dávkou studijního léku.

  9. Účastník musí mít alespoň 1 studijního partnera (např. manžela/manželku nebo pečovatele v úzkém kontaktu), který jej podpoří ve všech plánovaných studijních návštěvách a postupech.

  10. Účastníci, kteří nežijí v zařízeních asistovaného bydlení, jsou způsobilí k účasti a musí být schopni se vracet na studijní návštěvy.

  11. Dostatečný zrak a sluch (s korekčními pomůckami, je-li to potřeba) k dokončení studijních hodnocení, podle posouzení vyšetřovatele. Účastníci musí být schopni:

  1. Číst a rozumět dokumentům souhlasu a dotazníkům
  2. Slyšet a reagovat na verbální instrukce pro kognitivní testování
  3. Účastnit se klinických rozhovorů 12. Musí mít adekvátní hematologickou a orgánovou funkci, jak ukazují následující laboratorní hodnoty před Cyklem 1 Dnem 1:
  1. Absolutní počet neutrofilů ≥1500/mm3; nebo 1,5 x 109/L
  2. Počet trombocytů ≥100 000/mm3; nebo 1,0 x 109/L
  3. Hemoglobin ≥8 g/dL
  4. Adekvátní renální funkce charakterizovaná odhadovanou clearance kreatininu ≥50 mL/min podle rovnice Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKDEPI).
  5. Celkový bilirubin ≤1,5 x ULN (≤3 x ULN pro účastníky s Gilbertovým syndromem).
  6. AST a ALT ≤3 x ULN. 13. Pacientky:

  a. Musí být neplodného potenciálu, tj. chirurgická menopauza (hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie) alespoň 6 týdnů před screeningovou návštěvou nebo postmenopauzální (kde postmenopauza je definována jako absence menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny a hladina folikuly stimulujícího hormonu [FSH] odpovídající postmenopauzálnímu stavu podle místních laboratorních směrnic), nebo b. Pokud jsou plodného potenciálu, musí: i. Mít negativní těhotenský test při screeningové návštěvě a při přijetí do studijního centra v Den-1.

ii. Souhlasit s tím, že se nebudou pokoušet otěhotnět nebo darovat vajíčka od podpisu ICF až alespoň 30 dní po poslední dávce studijního léku.

iii. Souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (definované jako použití kondomu mužským partnerem v kombinaci s vysoce účinnou metodou antikoncepce [Oddíl 10.4.3]) od jednoho měsíce před screeningem až alespoň 30 dní po poslední dávce studijního léku, pokud nejsou výhradně ve stejnopohlavním vztahu nebo se nezdržují sexuálního styku jako závazný životní styl.

14. Pacienti muži:

1. Musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma od podpisu ICF až alespoň 90 dní po poslední dávce studijního léku.
2. Pokud mají pohlavní styk s partnerkou, která by mohla otěhotnět, musí souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (definované jako použití kondomu v kombinaci s vysoce účinnou metodou antikoncepce [Oddíl 10.4.3]) od podpisu ICF až alespoň 90 dní po poslední dávce studijního léku.

3. Pokud mají pohlavní styk s partnerkou, která není plodného potenciálu, nebo se stejnopohlavním partnerem, musí souhlasit s použitím kondomu od podpisu ICF až alespoň 5 poločasů IP po poslední dávce studijního léku.

   15. Musí mít vhodný žilní přístup pro odběr krve. 16. Musí být ochotni a schopni dodržovat všechna studijní hodnocení a dodržovat protokolový harmonogram a omezení.

Vylučovací kritéria:

• 1. Známá přecitlivělost na studijní lék nebo kteroukoli ze složek studijního léku.

  2. Anamnéza anafylaxe nebo jiné významné alergie, která by podle názoru PI (nebo zástupce) narušila schopnost dobrovolníka účastnit se studie.

  3. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významného, nestabilního (ne dobře kontrolovaného medikací) kardiovaskulárního, plicního, jaterního, renálního, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, imunologického, dermatologického, psychiatrického nebo neurologického onemocnění/poruchy v posledních 3 měsících, které PI (nebo zástupce) považuje za klinicky relevantní.

  4. Anamnéza opakovaných pádů (≥2 pády během 6 měsíců před screeningem) vedoucích k úrazu nebo spojených s akutním onemocněním, ztrátou vědomí nebo abnormálními vitálními znaky, anamnéza pádu se zlomeninou během 12 měsíců před screeningem.

  5. Anamnéza chirurgického zákroku nebo hospitalizace během 3 měsíců před screeningem, nebo plánovaný chirurgický zákrok během studie.

  6. Jakákoli anamnéza maligního onemocnění v posledních 5 letech (vylučuje chirurgicky odstraněný dlaždicobuněčný nebo bazocelulární karcinom kůže).

  7. Anamnéza klinicky významné CNS události a/nebo diagnózy v posledních 5 letech, včetně, ale ne omezeno na epilepsii, významné CNS trauma, CNS chirurgii, neurosyfilis, meningitidu, encefalitidu nebo meningoencefalitidu.

  8. Vstupní delirium stanovené podle Confusion Assessment Method (CAM) a kritérií Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch (DSM).

  9. Zahájení medikace ovlivňující CNS <4 týdny před první dávkou studijního léku, včetně, ale ne omezeno na kanabinoidy, benzodiazepiny, antidepresiva a antipsychotika.

  10. Anamnéza závažné psychiatrické poruchy v posledních 5 letech, včetně, ale ne omezeno na psychózu a bipolární poruchu. Mírné psychiatrické poruchy, které jsou dobře kontrolované a stabilní na medikaci >1 rok a nejsou v této studii zakázány, mohou být povoleny případ od případu po diskusi se studijním sponzorem, pokud se považuje za nepravděpodobné, že by vystavily účastníka vyššímu riziku léčebné toxicity a/nebo narušily integritu studijního výsledku.

  11. Anamnéza nebo pozitivní výsledky testů na virus lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningové návštěvě. Negativní výsledek HCV RNA je přijatelný pro zařazení.

  12. Léky s významným potenciálem lékové interakce:

  1. Silné inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C9 (např. ketokonazol, ritonavir, flukonazol, amiodaron) do 2 týdnů před screeningem nebo předpokládaná potřeba během studie

  2. disulfiram/metronidazol (riziko kvůli obsahu alkoholu) 13. Pozitivní test na drogy zneužívání (pro seznam testovaných drog viz Oddíl 11.1.8), test na kotinin nebo výsledky dechové zkoušky na alkohol při screeningu a před podáním dávky v Den 1.

     14. Pravidelná konzumace více než 10 standardních alkoholických nápojů/týdně a/nebo více než 4 standardních alkoholických nápojů v kterýkoli den, kde 1 standardní nápoj je 10 g čistého alkoholu a odpovídá 285 ml piva [4,9 % obj. alk.], 100 ml vína [12 % obj. alk.] nebo 30 ml destilátu [40 % obj. alk.]).

     15. Pacient kouří více než 5 cigaret nebo ekvivalentních nikotinových produktů týdně, a/nebo dobrovolník není ochoten zdržet se kouření nebo užívání nikotinových produktů. Poznámka: 1 průměrný doutník ≈ 5 průměrných cigaret; 1 průměrné kouření dýmky ≈ 5 průměrných cigaret; 1 průměrné sezení s nikotinovou tekutinou pro vapování = 1 průměrná e-cigareta = 1 průměrná cigareta.

     16. Ženy, které kojí nebo plánují kojit od před dávkováním do 90 dnů po poslední dávce 17. Nejsou schopny spolehlivě a pravidelně polykat tekutá perorální léčiva denně.

     18. Současná infekce vyžadující systémově vstřebatelná antibiotika, antimykotika, antiparazitika nebo antivirotika do 10 dnů před první dávkou studijního léku.

     19. Užití živých vakcín do 30 dnů před screeningem. Užití (neživých) booster vakcín je přijatelné pro zařazení.

     20. Účast v jiné klinické studii s investigačním lékem nebo investigačním zařízením do 30 dnů nebo 5 poločasů investigačního léku (podle toho, co je delší) před screeningem.

     21. Jakýkoli jiný stav nebo předchozí terapie, která by podle názoru PI (nebo zástupce) činila dobrovolníka nevhodným pro tuto studii, včetně neschopnosti plně spolupracovat s požadavky studijního protokolu nebo pravděpodobnosti nedodržování jakýchkoli studijních požadavků.

     22. Anamnéza nebo současná přítomnost nevysvětleného opakovaného zvracení, které by mohlo zkreslit hodnocení bezpečnosti nebo snášenlivosti.

     23. Hemodynamická nestabilita, včetně klinicky významné hypotenze, hypertenze, synkopy, tachykardie nebo symptomatické ortostatické hypotenze.

     24. Pacienti s důkazem vážného rizika sebevraždy při screeningu na základě C-SSRS

  1. Odpoví "Ano" na položky 4 nebo 5 (C-SSRS - ideační) s nejnovější epizodou vyskytující se během 2 měsíců před screeningem, nebo,
  2. Odpoví "Ano" na kteroukoli z 5 položek (C-SSRS - behaviorální) s epizodou vyskytující se během 12 měsíců před screeningem, kromě případu, kdy účastník odpověděl "Ano" na zapojení do nesebevražedného sebepoškozujícího chování