Evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la solución oral de dronabinol para la agitación en pacientes con enfermedad de Alzheimer

Criterios de inclusión:

• 1. El participante o su representante legal está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado por escrito, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento, y está dispuesto y es capaz de acudir a todas las visitas del estudio y cumplir con todos los requisitos y procedimientos del protocolo.

  2. Hombres y mujeres adultos, de 50 a 90 años de edad (inclusive) en el momento del cribado. 3. Los participantes deben tener un diagnóstico de demencia debida a EA según el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Quinta Edición (DSM-5) y un diagnóstico de EA probable según el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y de la Comunicación y la Asociación de la Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Relacionados (NINCDS-ADRDA).

  4. Presencia de Agit-AD según lo definido por los criterios provisionales de la Asociación Internacional de Psicogeriatría (IPA). La definición requiere la presencia de deterioro cognitivo, evidencia de angustia emocional, uno de tres tipos de comportamiento observables (actividad motora excesiva, agresión verbal, agresión física), requiere que el comportamiento cause discapacidad excesiva y señala que los comportamientos no pueden atribuirse únicamente a otro trastorno como enfermedad psiquiátrica, enfermedad médica o efectos del consumo de sustancias.

  5. Gravedad clínicamente significativa de la agitación definida por NPI-C Agitación o NPI-C Agresión >4. 6. Puntuación en el Examen de Estado Mental Mini (MMSE) de 8-20 (inclusive). 7. Puntuación total del Inventario de Agitación de Cohen-Mansfield (CMAI) ≥60 tanto en las visitas de Cribado como en la Línea de Base, con al menos un ítem en el dominio de comportamiento agresivo (Factor 1) puntuado >3 (que ocurra ≥ una o dos veces por semana). Alternativamente, cumplir el criterio de positividad del Factor 1: uno o más comportamientos agresivos que ocurren varias veces por semana, O dos o más que ocurren una o dos veces por semana, O tres o más que ocurren menos de una vez por semana.

  8. Si un participante está recibiendo tratamiento específico para la EA, debe haber estado con una dosis estable durante >3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

  9. El participante debe tener al menos 1 acompañante del estudio (por ejemplo, cónyuge o cuidador en contacto estrecho) para apoyar al participante en todas las visitas y procedimientos programados del estudio.

  10. Los participantes que no viven en centros de vida asistida son elegibles para participar y deben ser capaces de acudir a las visitas del estudio.

  11. Visión y audición adecuadas (con dispositivos correctivos si es necesario) para completar las evaluaciones del estudio, según el criterio del investigador. Los participantes deben ser capaces de:

  1. Leer y comprender los documentos de consentimiento y los cuestionarios
  2. Escuchar y responder a instrucciones verbales para las pruebas cognitivas
  3. Participar en entrevistas clínicas 12. Tener una función hematológica y orgánica adecuada, según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio, antes del Ciclo 1 Día 1:
  1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mm³; o 1,5 x 10⁹/L
  2. Recuento de plaquetas ≥100.000/mm³; o 1,0 x 10⁹/L
  3. Hemoglobina ≥8 g/dL
  4. Función renal adecuada caracterizada por un aclaramiento de creatinina estimado ≥50 mL/min según la ecuación de Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica (CKDEPI).
  5. Bilirrubina total ≤1,5 x LSN (≤3 x LSN para participantes con síndrome de Gilbert).
  6. AST y ALT ≤3 x LSN. 13. Pacientes mujeres:

  a. Deben ser de no potencial de procreación, es decir, menopausia quirúrgica (histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral) al menos 6 semanas antes de la visita de cribado o posmenopáusicas (donde posmenopáusica se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa y un nivel de hormona foliculoestimulante [FSH] consistente con el estado posmenopáusico, según las directrices del laboratorio local), o b. Si son de potencial de procreación, deben: i. Tener una prueba de embarazo negativa en la visita de cribado y al ingreso en el centro del estudio el Día -1.

ii. Comprometerse a no intentar quedar embarazada o donar óvulos desde la firma del CFI hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

iii. Comprometerse a usar anticoncepción adecuada (definida como el uso de un condón por parte de la pareja masculina combinado con el uso de un método anticonceptivo altamente efectivo [Sección 10.4.3]) desde un mes antes del cribado hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio, si no están exclusivamente en una relación del mismo sexo o son abstinentes como un estilo de vida comprometido.

14. Pacientes hombres:

1. Deben comprometerse a no donar esperma desde la firma del CFI hasta al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
2. Si mantienen relaciones sexuales con una pareja femenina que podría quedar embarazada, deben comprometerse a usar anticoncepción adecuada (definida como el uso de un condón combinado con el uso de un método anticonceptivo altamente efectivo [Sección 10.4.3]) desde la firma del CFI hasta al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

3. Si mantienen relaciones sexuales con una pareja femenina que no es de potencial de procreación o con una pareja del mismo sexo, deben comprometerse a usar un condón desde la firma del CFI hasta al menos 5 vidas medias del IP después de la última dosis del fármaco del estudio.

   15. Tener acceso venoso adecuado para la toma de muestras de sangre. 16. Dispuesto y capaz de cumplir con todas las evaluaciones del estudio y adherirse al calendario y restricciones del protocolo.

Criterios de exclusión:

• 1. Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o a cualquiera de los ingredientes del fármaco del estudio.

  2. Antecedentes de anafilaxia u otra alergia significativa que, en opinión del IP (o delegado), interferiría con la capacidad del voluntario para participar en el estudio.

  3. Antecedentes o presencia de enfermedad/trastorno cardiovascular, pulmonar, hepático, renal, hematológico, gastrointestinal, endocrino, inmunológico, dermatológico, psiquiátrico o neurológico clínicamente significativo e inestable (no bien controlado con medicamentos) en los últimos 3 meses, determinado por el IP (o delegado) como clínicamente relevante.

  4. Antecedentes de caídas recurrentes (≥2 caídas dentro de los 6 meses previos al Cribado) que resultaron en lesión o asociadas con enfermedad aguda, pérdida de conciencia o signos vitales anormales, antecedentes de caída con fractura dentro de los 12 meses del Cribado.

  5. Antecedentes de cirugía u hospitalización dentro de los 3 meses previos al cribado, o cirugía planificada durante el estudio.

  6. Cualquier antecedente de enfermedad maligna en los últimos 5 años (excluye carcinoma de células escamosas o carcinoma de células basales de piel resecado quirúrgicamente).

  7. Antecedentes de evento y/o diagnóstico del SNC clínicamente significativo en los últimos 5 años, incluyendo pero no limitado a epilepsia, traumatismo significativo del SNC, cirugía del SNC, neurosífilis, meningitis, encefalitis o meningoencefalitis.

  8. Delirio basal determinado por el Método de Evaluación de la Confusión (CAM) y los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM).

  9. Inicio de medicamentos que afectan al SNC dentro de <4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio, incluyendo pero no limitado a cannabinoides, benzodiacepinas, antidepresivos y antipsicóticos.

  10. Antecedentes de trastorno(s) psiquiátrico(s) mayor(es) en los últimos 5 años, incluyendo pero no limitado a psicosis y trastorno bipolar. Trastorno(s) psiquiátrico(s) leve(s) que esté(n) bien controlado(s) y estable(s) con terapia medicamentosa durante >1 año y que no esté(n) prohibido(s) en este estudio pueden permitirse caso por caso en discusión con el patrocinador del estudio, si se considera improbable que pongan al participante en un mayor riesgo de toxicidad relacionada con el tratamiento y/o interfieran con la integridad del resultado del estudio.

  11. Antecedentes o resultados positivos en las pruebas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o los anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) en la visita de cribado. Un resultado negativo de ARN del VHC es aceptable para la inscripción.

  12. Medicamentos con potencial significativo de interacción fármaco-fármaco:

  1. Inhibidores fuertes de CYP3A4 o CYP2C9 (por ejemplo, ketoconazol, ritonavir, fluconazol, amiodarona) dentro de las 2 semanas del Cribado o necesidad anticipada durante el estudio

  2. disulfiram/metronidazol (riesgo debido al contenido de alcohol) 13. Pruebas positivas de drogas de abuso (para una lista de las drogas analizadas, consulte la Sección 11.1.8), prueba de cotinina o resultados de prueba de aliento de alcohol en el cribado y antes de la administración el Día 1.

     14. Consumo regular de más de 10 bebidas alcohólicas estándar/semana y/o más de 4 bebidas alcohólicas estándar en cualquier día, donde 1 bebida estándar es 10 g de alcohol puro y equivale a 285 mL de cerveza [4,9% Alc/Vol], 100 mL de vino [12% Alc/Vol] o 30 mL de licor [40% Alc/Vol]).

     15. El paciente fuma más de 5 cigarrillos o productos equivalentes que contienen nicotina por semana, y/o el voluntario no está dispuesto a abstenerse de fumar o del uso de productos que contengan nicotina. Nota: 1 cigarro promedio ≈ 5 cigarrillos promedio; 1 sesión de pipa promedio ≈ 5 cigarrillos promedio; 1 sesión promedio de vapeo de líquido de nicotina = 1 cigarrillo electrónico promedio = 1 cigarrillo promedio.

     16. Mujeres que están amamantando o planean amamantar desde antes de la dosis hasta 90 días después de la última dosis. 17. No es capaz de tragar de manera fiable y regular medicamentos orales líquidos a diario.

     18. Infección actual que requiera medicación antibiótica, antifúngica, antiparasitaria o antiviral de absorción sistémica dentro de los 10 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

     19. Uso de vacunas vivas dentro de los 30 días previos al cribado. El uso de vacunas de refuerzo (no vivas) es aceptable para la inscripción.

     20. Participación en otro estudio clínico de un fármaco o dispositivo de investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias del fármaco de investigación (lo que sea más largo) antes del cribado.

     21. Cualquier otra condición o terapia previa que, en opinión del IP (o delegado), haría al voluntario inadecuado para este estudio, incluyendo la incapacidad de cooperar plenamente con los requisitos del protocolo del estudio o la probabilidad de incumplimiento de cualquier requisito del estudio.

     22. Antecedentes o presencia actual de vómitos recurrentes inexplicables que puedan confundir las evaluaciones de seguridad o tolerabilidad.

     23. Inestabilidad hemodinámica, incluyendo hipotensión, hipertensión, síncope, taquicardia o hipotensión ortostática sintomática clínicamente significativas.

     24. Pacientes con evidencia de riesgo grave de suicidio en el cribado basado en el C-SSRS

  1. Responde "Sí" en los ítems 4 o 5 (C-SSRS - ideación) con el episodio más reciente ocurrido dentro de los 2 meses antes del Cribado o,
  2. Responde "Sí" a cualquiera de los 5 ítems (C-SSRS - comportamiento) con un episodio ocurrido dentro de los 12 meses antes del Cribado, excepto que el participante haya respondido "Sí" a participar en comportamiento lesivo no suicida