Para Avaliar a Eficácia, Segurança e Tolerabilidade da Solução Oral de Dronabinol para Agitação em Doentes com Doença de Alzheimer

Critérios de Inclusão:

• 1. O participante ou representante legal está disposto e é capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento, e está disposto e apto a regressar para todas as visitas do estudo e cumprir todos os requisitos e procedimentos do protocolo.

  2. Homens e mulheres adultos, com idades entre 50 e 90 anos (inclusive) no momento do rastreio. 3. Os participantes devem ter um diagnóstico de demência devido a DA de acordo com o Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais, Quinta Edição (DSM-5) e um diagnóstico de provável DA de acordo com o Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e de Comunicação e Acidente Vascular Cerebral e a Associação de Doença de Alzheimer e Distúrbios Relacionados (NINCDS-ADRDA).

  4. Presença de Agit-AD conforme definido pelos critérios provisórios da Associação Internacional de Psicogeriatria (IPA). A definição requer a presença de comprometimento cognitivo, evidência de sofrimento emocional, um de três tipos de comportamento observáveis (atividade motora excessiva, agressão verbal, agressão física), requer que o comportamento cause incapacidade excessiva, e observa que os comportamentos não podem ser atribuídos exclusivamente a outro distúrbio, como doença psiquiátrica, doença médica ou efeitos do uso de substâncias.

  5. Gravidade clinicamente significativa de agitação definida por NPI-C Agitação ou NPI-C Agressão >4. 6. Pontuação do Mini Exame do Estado Mental (MMSE) de 8-20 (inclusive). 7. Pontuação total do Inventário de Agitação de Cohen-Mansfield (CMAI) ≥60 em ambas as visitas de Rastreio e Linha de Base, com pelo menos um item no domínio de comportamento agressivo (Fator 1) pontuado >3 (ocorrendo ≥ uma ou duas vezes por semana). Alternativamente, cumprir o critério de positividade do Fator 1: um ou mais comportamentos agressivos ocorrendo várias vezes por semana, OU dois ou mais ocorrendo uma ou duas vezes por semana, OU três ou mais ocorrendo menos de uma vez por semana.

  8. Se um participante estiver a receber tratamento específico para DA, deve ter estado numa dose estável por >3 meses antes da primeira dose do fármaco do estudo.

  9. O participante deve ter pelo menos 1 parceiro do estudo (por exemplo, cônjuge ou cuidador em contacto próximo) para apoiar o participante em todas as visitas e procedimentos programados do estudo.

  10. Os participantes que não vivem em instituições de vida assistida são elegíveis para participar e devem ser capazes de regressar para as visitas do estudo.

  11. Visão e audição adequadas (com dispositivos corretivos, se necessário) para completar as avaliações do estudo, conforme julgado pelo investigador. Os participantes devem ser capazes de:

  1. Ler e compreender documentos de consentimento e questionários
  2. Ouvir e responder a instruções verbais para testes cognitivos
  3. Participar em entrevistas clínicas 12. Ter função hematológica e orgânica adequada, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais, antes do Dia 1 do Ciclo 1:
  1. Contagem Absoluta de Neutrófilos ≥1500/mm³; ou 1.5 x 10⁹/L
  2. Contagem de Plaquetas ≥100.000/mm³; ou 1.0 x 10⁹/L
  3. Hemoglobina ≥8 g/dL
  4. Função renal adequada caracterizada por depuração de creatinina estimada ≥50 mL/min (equação CKD-EPI).
  5. Bilirrubina total ≤1.5 x LSN (≤3 x LSN para participantes com síndrome de Gilbert).
  6. AST e ALT ≤3 x LSN. 13. Pacientes do sexo feminino:

  a. Devem ser de não potencial de procriação, ou seja, menopausa cirúrgica (histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral) pelo menos 6 semanas antes da visita de rastreio ou pós-menopáusicas (onde pós-menopausa é definida como ausência de menstruação por 12 meses sem causa médica alternativa e nível de hormona folículo-estimulante [FSH] consistente com o estado pós-menopáusico, de acordo com as diretrizes do laboratório local), ou b. Se de potencial de procriação, devem: i. Ter um teste de gravidez negativo na visita de rastreio e na admissão ao local do estudo no Dia -1.

ii. Concordar em não tentar engravidar ou doar óvulos desde a assinatura do CIF até pelo menos 30 dias após a última dose do fármaco do estudo.

iii. Concordar em usar contraceção adequada (definida como uso de preservativo pelo parceiro masculino combinado com uso de um método de contraceção altamente eficaz [Secção 10.4.3]) desde um mês antes do rastreio até pelo menos 30 dias após a última dose do fármaco do estudo, se não estiver exclusivamente numa relação do mesmo sexo ou abstinente como estilo de vida comprometido.

14. Pacientes do sexo masculino:

1. Devem concordar em não doar espermatozoides desde a assinatura do CIF até pelo menos 90 dias após a última dose do fármaco do estudo.
2. Se envolverem-se em relações sexuais com uma parceira que possa engravidar, devem concordar em usar contraceção adequada (definida como uso de preservativo combinado com uso de um método de contraceção altamente eficaz [Secção 10.4.3]) desde a assinatura do CIF até pelo menos 90 dias após a última dose do fármaco do estudo.

3. Se envolverem-se em relações sexuais com uma parceira que não seja de potencial de procriação ou uma parceira do mesmo sexo, devem concordar em usar preservativo desde a assinatura do CIF até pelo menos 5 meias-vidas do IP após a última dose do fármaco do estudo.

   15. Ter acesso venoso adequado para colheita de sangue. 16. Disposto e capaz de cumprir todas as avaliações do estudo e aderir ao cronograma e restrições do protocolo.

Critérios de Exclusão:

• 1. Hipersensibilidade conhecida ao fármaco do estudo ou a qualquer dos ingredientes do fármaco do estudo.

  2. Histórico de anafilaxia ou outra alergia significativa que, na opinião do IP (ou delegado), interferiria com a capacidade do voluntário de participar no estudo.

  3. Histórico ou presença de doença/perturbação cardiovascular, pulmonar, hepática, renal, hematológica, gastrointestinal, endócrina, imunológica, dermatológica, psiquiátrica ou neurológica clinicamente significativa e instável (não bem controlada com medicação), nos últimos 3 meses, determinada pelo IP (ou delegado) como clinicamente relevante.

  4. Histórico de quedas recorrentes (≥2 quedas nos 6 meses anteriores ao Rastreio) resultando em lesão ou associadas a doença aguda, perda de consciência ou sinais vitais anormais, histórico de queda com fratura nos 12 meses anteriores ao Rastreio.

  5. Histórico de cirurgia ou hospitalização nos 3 meses anteriores ao rastreio, ou cirurgia planeada durante o estudo.

  6. Qualquer histórico de doença maligna nos últimos 5 anos (exclui carcinoma de células escamosas ou carcinoma basocelular da pele ressecado cirurgicamente).

  7. Histórico de evento e/ou diagnóstico de SNC clinicamente significativo nos últimos 5 anos, incluindo, mas não se limitando a epilepsia, trauma significativo do SNC, cirurgia do SNC, neurosífilis, meningite, encefalite ou meningoencefalite.

  8. Delírio na linha de base determinado pelo Método de Avaliação da Confusão (CAM) e pelos critérios do Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais (DSM).

  9. Início de medicações que afetam o SNC dentro de <4 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo, incluindo, mas não se limitando a canabinoides, benzodiazepinas, antidepressivos e antipsicóticos.

  10. Histórico de perturbação(s) psiquiátrica(s) maior(es) nos últimos 5 anos, incluindo, mas não se limitando a psicose e perturbação bipolar. Perturbação(s) psiquiátrica(s) leve(s) que esteja(m) bem controlada(s) e estável(is) em terapia medicamentosa por >1 ano e que não seja(m) proibida(s) neste estudo pode(m) ser permitida(s) caso a caso em discussão com o patrocinador do estudo, se considerado improvável colocar o participante em maior risco de toxicidade relacionada ao tratamento e/ou interferir com a integridade do resultado do estudo.

  11. Um histórico de ou resultados de teste positivos para vírus da imunodeficiência humana (VIH), antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpos do vírus da hepatite C (VHC) na visita de rastreio. Um resultado negativo de RNA do VHC é aceitável para inscrição.

  12. Medicamentos com potencial significativo de interação medicamentosa:

  1. Inibidores fortes do CYP3A4 ou CYP2C9 (por exemplo, cetoconazol, ritonavir, fluconazol, amiodarona) dentro de 2 semanas do Rastreio ou necessidade antecipada durante o estudo

  2. dissulfiram/metronidazol (risco devido ao teor de álcool) 13. Teste positivo de drogas de abuso (para uma lista de drogas testadas, consulte a Secção 11.1.8), teste de cotinina, ou resultados de teste de álcool no ar expirado no rastreio e antes da administração no Dia 1.

     14. Consumo regular de mais de 10 bebidas alcoólicas padrão/semana e/ou mais de 4 bebidas alcoólicas padrão em qualquer dia, onde 1 bebida padrão é 10 g de álcool puro e equivale a 285 mL de cerveja [4,9% Alc/Vol], 100 mL de vinho [12% Alc/Vol] ou 30 mL de destilado [40% Alc/Vol]).

     15. O paciente fuma mais de 5 cigarros ou produtos equivalentes contendo nicotina por semana, e/ou o voluntário não está disposto a abster-se de fumar ou do uso de produtos contendo nicotina. Nota: 1 charuto médio = aprox. 5 cigarros médios; 1 sessão média de cachimbo = aprox. 5 cigarros médios; 1 sessão média de vaporização de líquido de nicotina = 1 cigarro eletrónico médio = 1 cigarro médio.

     16. Mulheres que estão a amamentar ou planeiam amamentar desde antes da dose até 90 dias após a última dose 17. Não é capaz de engolir de forma confiável e regular medicações orais líquidas diariamente.

     18. Infeção atual que requer medicação antibiótica, antifúngica, antiparasitária ou antiviral de absorção sistémica dentro de 10 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo.

     19. Uso de vacinas vivas dentro de 30 dias antes do rastreio. O uso de vacinas de reforço (não vivas) é aceitável para inscrição.

     20. Participação noutro estudo clínico de um fármaco ou dispositivo investigacional dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas do fármaco investigacional (o que for mais longo) antes do rastreio.

     21. Qualquer outra condição ou terapia prévia que, na opinião do IP (ou delegado), tornaria o voluntário inadequado para este estudo, incluindo incapacidade de cooperar plenamente com os requisitos do protocolo do estudo ou probabilidade de não cumprimento de quaisquer requisitos do estudo.

     22. Histórico ou presença atual de vómitos recorrentes inexplicáveis que possam confundir avaliações de segurança ou tolerabilidade.

     23. Instabilidade hemodinâmica, incluindo hipotensão, hipertensão, síncope, taquicardia ou hipotensão ortostática sintomática clinicamente significativas.

     24. Pacientes com evidência de risco sério de suicídio no rastreio com base no C-SSRS

  1. Responde "Sim" nos itens 4 ou 5 (C-SSRS - ideação) com o episódio mais recente ocorrendo dentro dos 2 meses antes do Rastreio ou,
  2. Responde "Sim" a qualquer um dos 5 itens (C-SSRS - comportamento) com um episódio ocorrendo dentro dos 12 meses antes do Rastreio, exceto se o participante tiver respondido "Sim" por se envolver em comportamento lesivo não suicida