Zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Dronabinol-Lösung zur oralen Anwendung bei Agitation bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit

Einschlusskriterien:

• 1. Der Teilnehmer oder gesetzliche Vertreter ist bereit und in der Lage, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben, die die Einhaltung der in der Einwilligungserklärung aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst, und ist bereit und in der Lage, zu allen Studienbesuchen zurückzukehren und alle Protokollanforderungen und -verfahren einzuhalten.

  2. Erwachsene Männer und Frauen im Alter von 50 bis 90 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt des Screenings. 3. Teilnehmer müssen eine Diagnose von Demenz aufgrund von AD gemäß dem Diagnostischen und Statistischen Manual Psychischer Störungen, Fünfte Ausgabe (DSM-5) und eine Diagnose von wahrscheinlicher AD gemäß dem National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke und der Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) haben.

  4. Vorhandensein von Agit-AD gemäß den provisorischen Kriterien der International Psychogeriatric Association (IPA). Die Definition erfordert das Vorhandensein von kognitiver Beeinträchtigung, Hinweisen auf emotionalen Stress, eines von drei beobachtbaren Verhaltenstypen (übermäßige motorische Aktivität, verbale Aggression, körperliche Aggression), erfordert, dass das Verhalten zu einer übermäßigen Behinderung führt, und stellt fest, dass die Verhaltensweisen nicht ausschließlich auf eine andere Störung wie psychiatrische Erkrankung, medizinische Erkrankung oder Auswirkungen von Substanzkonsum zurückzuführen sein können.

  5. Klinisch signifikante Schwere der Agitation definiert durch NPI-C Agitation oder NPI-C Aggression >4. 6. Mini-Mental-Status-Examination (MMSE) Score von 8-20 (einschließlich). 7. Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI) Gesamtscore ≥60 bei beiden Screening- und Baseline-Besuchen, mit mindestens einem Item im Bereich aggressives Verhalten (Faktor 1) mit einem Score >3 (auftretend ≥ einmal oder zweimal pro Woche). Alternativ, Erfüllung des Faktor-1-Positivitätskriteriums: ein oder mehrere aggressive Verhaltensweisen, die mehrmals pro Woche auftreten, ODER zwei oder mehr, die einmal oder zweimal pro Woche auftreten, ODER drei oder mehr, die weniger als einmal pro Woche auftreten.

  8. Wenn ein Teilnehmer eine AD-spezifische Behandlung erhält, muss er/sie mindestens 3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine stabile Dosis eingenommen haben.

  9. Der Teilnehmer muss mindestens einen Studienpartner (z.B. Ehepartner oder Betreuer in engem Kontakt) haben, um den Teilnehmer bei allen geplanten Studienbesuchen und -verfahren zu unterstützen.

  10. Teilnehmer, die nicht in betreuten Wohneinrichtungen leben, sind teilnahmeberechtigt und müssen in der Lage sein, zu Studienbesuchen zurückzukehren.

  11. Ausreichendes Seh- und Hörvermögen (mit Korrekturhilfen falls erforderlich) zur Durchführung der Studienbewertungen, nach Einschätzung des Prüfers. Teilnehmer müssen in der Lage sein:

  1. Einwilligungsdokumente und Fragebögen zu lesen und zu verstehen
  2. Verbale Anweisungen für kognitive Tests zu hören und darauf zu reagieren
  3. An klinischen Interviews teilzunehmen 12. Hat ausreichende hämatologische und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte vor Zyklus 1 Tag 1 angezeigt:
  1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/mm³; oder 1,5 × 10⁹/L
  2. Thrombozytenzahl ≥100.000/mm³; oder 1,0 × 10⁹/L
  3. Hämoglobin ≥8 g/dL
  4. Ausreichende Nierenfunktion charakterisiert durch geschätzte Kreatinin-Clearance ≥50 mL/min Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Gleichung (CKDEPI).
  5. Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN (≤3 × ULN für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom).
  6. AST und ALT ≤3 × ULN. 13. Weibliche Patienten:

  a. Müssen nicht gebärfähig sein, d.h. chirurgische Menopause (Hysterektomie, beidseitige Salpingektomie, beidseitige Ovarektomie) mindestens 6 Wochen vor dem Screening-Besuch oder postmenopausal (wobei postmenopausal definiert ist als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache und ein follikelstimulierendes Hormon [FSH]-Spiegel, der mit postmenopausalem Status übereinstimmt, gemäß lokalen Laborrichtlinien), oder b. Wenn gebärfähig, müssen: i. Einen negativen Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch und bei der Aufnahme in die Studienstelle an Tag -1 haben.

ii. Einverstanden sein, nicht zu versuchen, schwanger zu werden oder Eizellen zu spenden, vom Unterzeichnen der ICF bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

iii. Einverstanden sein, angemessene Verhütung zu verwenden (definiert als Verwendung eines Kondoms durch den männlichen Partner kombiniert mit einer hochwirksamen Verhütungsmethode [Abschnitt 10.4.3]) von einem Monat vor dem Screening bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, wenn nicht ausschließlich in einer gleichgeschlechtlichen Beziehung oder enthaltsam als gewählter Lebensstil.

14. Männliche Patienten:

1. Müssen einverstanden sein, keine Spermien zu spenden, vom Unterzeichnen der ICF bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
2. Wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer weiblichen Partnerin haben, die schwanger werden könnte, müssen sie einverstanden sein, angemessene Verhütung zu verwenden (definiert als Verwendung eines Kondoms kombiniert mit einer hochwirksamen Verhütungsmethode [Abschnitt 10.4.3]) vom Unterzeichnen der ICF bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

3. Wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer weiblichen Partnerin haben, die nicht gebärfähig ist, oder mit einem gleichgeschlechtlichen Partner, müssen sie einverstanden sein, ein Kondom zu verwenden, vom Unterzeichnen der ICF bis mindestens 5 Halbwertszeiten des IP nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

   15. Geeigneten venösen Zugang für Blutentnahmen haben. 16. Bereit und in der Lage, alle Studienbewertungen einzuhalten und sich an den Protokollzeitplan und die Einschränkungen zu halten.

Ausschlusskriterien:

• 1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder einen der Wirkstoffe des Studienmedikaments.

  2. Anamnese von Anaphylaxie oder anderen signifikanten Allergien, die nach Meinung des PI (oder Vertreters) die Fähigkeit des Freiwilligen beeinträchtigen würden, an der Studie teilzunehmen.

  3. Anamnese oder Vorhandensein von klinisch signifikanten, instabilen (nicht gut medikamentös kontrollierten) kardiovaskulären, pulmonalen, hepatischen, renalen, hämatologischen, gastrointestinalen, endokrinen, immunologischen, dermatologischen, psychiatrischen oder neurologischen Erkrankungen/Störungen innerhalb der letzten 3 Monate, die vom PI (oder Vertreter) als klinisch relevant eingestuft werden.

  4. Anamnese von wiederholten Stürzen (≥2 Stürze innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening), die zu Verletzungen führten oder mit akuter Erkrankung, Bewusstseinsverlust oder abnormalen Vitalzeichen verbunden waren, Anamnese von Sturz mit Fraktur innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.

  5. Anamnese von Operation oder Krankenhausaufenthalt innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder geplanter Operation während der Studie.

  6. Jede Anamnese von maligner Erkrankung in den letzten 5 Jahren (ausgenommen chirurgisch entferntes Plattenepithel- oder Basalzellkarzinom der Haut).

  7. Anamnese von klinisch signifikantem ZNS-Ereignis und/oder Diagnose in den letzten 5 Jahren, einschließlich aber nicht beschränkt auf Epilepsie, signifikantes ZNS-Trauma, ZNS-Chirurgie, Neurosyphilis, Meningitis, Enzephalitis oder Meningoenzephalitis.

  8. Baseline-Delir gemäß Confusion Assessment Method (CAM) und Diagnostisches und Statistisches Manual Psychischer Störungen (DSM)-Kriterien.

  9. Beginn von Medikamenten, die das ZNS beeinflussen, innerhalb von <4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, einschließlich aber nicht beschränkt auf Cannabinoide, Benzodiazepine, Antidepressiva und Antipsychotika.

  10. Anamnese von schwerwiegenden psychiatrischen Störungen in den letzten 5 Jahren, einschließlich aber nicht beschränkt auf Psychose und bipolare Störung. Leichte psychiatrische Störungen, die gut kontrolliert und stabil unter Medikation für >1 Jahr sind und in dieser Studie nicht verboten sind, können fallweise in Absprache mit dem Studienförderer erlaubt werden, wenn sie wahrscheinlich nicht zu einem höheren Risiko für behandlungsbedingte Toxizität führen und/oder die Integrität des Studienergebnisses beeinträchtigen.

  11. Eine Anamnese von oder positive Testergebnisse für humanes Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis C-Virus (HCV)-Antikörper beim Screening-Besuch. Ein negatives HCV-RNA-Ergebnis ist für die Einschreibung akzeptabel.

  12. Medikamente mit signifikantem Arzneimittelwechselwirkungspotenzial:

  1. Starke CYP3A4- oder CYP2C9-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir, Fluconazol, Amiodaron) innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening oder erwarteter Bedarf während der Studie

  2. Disulfiram/Metronidazol (Risiko aufgrund von Alkoholgehalt) 13. Positive Drogenmissbrauchstests (für eine Liste der getesteten Drogen siehe Abschnitt 11.1.8), Cotinin-Tests oder Alkohol-Atemtestergebnisse beim Screening und vor der Verabreichung an Tag 1.

     14. Regelmäßiger Konsum von mehr als 10 Standardalkoholeinheiten/Woche und/oder mehr als 4 Standardalkoholeinheiten an einem Tag, wobei 1 Standardeinheit 10 g reinen Alkohol entspricht und äquivalent ist zu 285 ml Bier [4,9% Alc/Vol], 100 ml Wein [12% Alc/Vol] oder 30 ml Spirituosen [40% Alc/Vol]).

     15. Patient raucht mehr als 5 Zigaretten oder äquivalente nikotinhaltige Produkte pro Woche und/oder der Freiwillige ist nicht bereit, auf das Rauchen oder die Verwendung nikotinhaltiger Produkte zu verzichten. Hinweis: 1 durchschnittliche Zigarre ≈ 5 durchschnittliche Zigaretten; 1 durchschnittliche Pfeifensitzung ≈ 5 durchschnittliche Zigaretten; 1 durchschnittliche Nikotinflüssigkeits-Vapesitzung = 1 durchschnittliche E-Zigarette = 1 durchschnittliche Zigarette.

     16. Frauen, die stillen oder planen, von vor der Verabreichung bis 90 Tage nach der letzten Dosis zu stillen. 17. Nicht in der Lage, täglich zuverlässig und regelmäßig flüssige orale Medikamente zu schlucken.

     18. Aktuelle Infektion, die systemisch absorbierte Antibiotika, Antimykotika, Antiparasitika oder antivirale Medikamente innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfordert.

     19. Verwendung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening. Verwendung von (nicht-lebenden) Booster-Impfstoffen ist für die Einschreibung akzeptabel.

     20. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat oder Prüfgerät innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, was länger ist) vor dem Screening.

     21. Jeder andere Zustand oder frühere Therapie, die nach Meinung des PI (oder Vertreters) den Freiwilligen für diese Studie ungeeignet machen würde, einschließlich Unfähigkeit, sich vollständig mit den Anforderungen des Studienprotokolls zu kooperieren oder Wahrscheinlichkeit der Nichteinhaltung von Studienanforderungen.

     22. Anamnese oder aktuelles Vorhandensein von ungeklärtem wiederkehrendem Erbrechen, das Sicherheits- oder Verträglichkeitsbewertungen verfälschen könnte.

     23. Hämodynamische Instabilität, einschließlich klinisch signifikanter Hypotonie, Hypertonie, Synkope, Tachykardie oder symptomatischer orthostatischer Hypotonie.

     24. Patienten mit Hinweisen auf ernsthaftes Suizidrisiko beim Screening basierend auf dem C-SSRS

  1. Antwortet "Ja" auf Items 4 oder 5 (C-SSRS - Ideation) mit der jüngsten Episode innerhalb der 2 Monate vor dem Screening oder,
  2. Antwortet "Ja" auf eines der 5 Items (C-SSRS - Verhalten) mit einer Episode innerhalb der 12 Monate vor dem Screening, außer der Teilnehmer hat "Ja" geantwortet auf nicht-suizidales selbstverletzendes Verhalten