Évaluer l'efficacité, la sécurité et la tolérabilité de la solution orale de dronabinol pour l'agitation chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer

Critères d'inclusion :

• 1. Le participant ou son représentant légal est disposé et capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement, et est disposé et capable de revenir pour toutes les visites de l'étude et de respecter toutes les exigences et procédures du protocole.

  2. Hommes et femmes adultes, âgés de 50 à 90 ans (inclus) lors du dépistage. 3. Les participants doivent avoir un diagnostic de démence due à la maladie d'Alzheimer (MA) selon le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, cinquième édition (DSM-5) et un diagnostic de MA probable selon le National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke et l'Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA).

  4. Présence d'agitation liée à la MA (Agit-MA) telle que définie par les critères provisoires de l'International Psychogeriatric Association (IPA). La définition requiert la présence d'une déficience cognitive, d'une preuve de détresse émotionnelle, d'un des trois types de comportement observables (activité motrice excessive, agression verbale, agression physique), exige que le comportement cause un handicap excessif, et note que les comportements ne peuvent être attribuables uniquement à un autre trouble tel qu'une maladie psychiatrique, une maladie médicale, ou les effets de l'usage de substances.

  5. Gravité cliniquement significative de l'agitation définie par NPI-C Agitation ou NPI-C Aggression >4. 6. Score au Mini Mental Status Examination (MMSE) de 8-20 (inclus). 7. Score total au Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI) ≥60 à la fois aux visites de Dépistage et de Baseline, avec au moins un item dans le domaine des comportements agressifs (Facteur 1) noté >3 (survenant ≥ une ou deux fois par semaine). Alternativement, répondre au critère de positivité du Facteur 1 : un ou plusieurs comportements agressifs survenant plusieurs fois par semaine, OU deux ou plus survenant une ou deux fois par semaine, OU trois ou plus survenant moins d'une fois par semaine.

  8. Si un participant reçoit un traitement spécifique à la MA, il doit être sous une dose stable depuis >3 mois avant la première dose du médicament de l'étude.

  9. Le participant doit avoir au moins 1 partenaire d'étude (par exemple, conjoint ou aidant en contact étroit) pour le soutenir dans toutes les visites et procédures programmées de l'étude.

  10. Les participants qui ne vivent pas dans des établissements de vie assistée sont éligibles pour participer et doivent être capables de revenir pour les visites de l'étude.

  11. Vision et audition adéquates (avec des dispositifs correctifs si nécessaire) pour compléter les évaluations de l'étude, selon l'appréciation de l'investigateur. Les participants doivent être capables de :

  1. Lire et comprendre les documents de consentement et les questionnaires
  2. Entendre et répondre aux instructions verbales pour les tests cognitifs
  3. Participer aux entretiens cliniques 12. Avoir une fonction hématologique et organique adéquate, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes, avant le Cycle 1 Jour 1 :
  1. Numération absolue des neutrophiles ≥1500/mm³ ; ou 1,5 x 10⁹/L
  2. Numération plaquettaire ≥100 000/mm³ ; ou 1,0 x 10⁹/L
  3. Hémoglobine ≥8 g/dL
  4. Fonction rénale adéquate caractérisée par une clairance de la créatinine estimée ≥50 mL/min selon l'équation Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
  5. Bilirubine totale ≤1,5 x LSN (≤3 x LSN pour les participants avec un syndrome de Gilbert).
  6. AST et ALT ≤3 x LSN. 13. Patientes de sexe féminin :

  a. Doivent être de non-potentiel procréateur, c'est-à-dire ménopause chirurgicale (hystérectomie, salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale) au moins 6 semaines avant la visite de dépistage ou postménopausées (où postménopause est définie comme l'absence de menstruations depuis 12 mois sans cause médicale alternative et un niveau d'hormone folliculo-stimulante [FSH] cohérent avec un statut postménopausique, selon les directives du laboratoire local), ou b. Si de potentiel procréateur, doivent : i. Avoir un test de grossesse négatif à la visite de dépistage et à l'admission sur le site de l'étude au Jour -1.

ii. Accepter de ne pas tenter de devenir enceinte ou de donner des ovocytes depuis la signature du CIE jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du médicament de l'étude.

iii. Accepter d'utiliser une contraception adéquate (définie comme l'utilisation d'un préservatif par le partenaire masculin combinée à l'utilisation d'une méthode de contraception hautement efficace [Section 10.4.3]) d'un mois avant le dépistage jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du médicament de l'étude, si elle n'est pas exclusivement dans une relation de même sexe ou abstinente comme mode de vie engagé.

14. Patients de sexe masculin :

1. Doivent accepter de ne pas donner de sperme depuis la signature du CIE jusqu'à au moins 90 jours après la dernière dose du médicament de l'étude.
2. Si ayant des rapports sexuels avec une partenaire féminine pouvant devenir enceinte, doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (définie comme l'utilisation d'un préservatif combinée à l'utilisation d'une méthode de contraception hautement efficace [Section 10.4.3]) depuis la signature du CIE jusqu'à au moins 90 jours après la dernière dose du médicament de l'étude.

3. Si ayant des rapports sexuels avec une partenaire féminine non en âge de procréer ou un partenaire de même sexe, doivent accepter d'utiliser un préservatif depuis la signature du CIE jusqu'à au moins 5 demi-vies du produit d'étude après la dernière dose du médicament de l'étude.

   15. Avoir un accès veineux adapté pour les prélèvements sanguins. 16. Disposé et capable de respecter toutes les évaluations de l'étude et d'adhérer au calendrier et aux restrictions du protocole.

Critères d'exclusion :

• 1. Hypersensibilité connue au médicament de l'étude ou à l'un de ses ingrédients.

  2. Antécédents d'anaphylaxie ou d'autre allergie significative qui, selon l'opinion du PI (ou délégué), interférerait avec la capacité du volontaire à participer à l'étude.

  3. Antécédents ou présence d'une maladie/trouble cardiovasculaire, pulmonaire, hépatique, rénal, hématologique, gastro-intestinal, endocrinien, immunologique, dermatologique, psychiatrique ou neurologique cliniquement significatif et instable (mal contrôlé par les médicaments) dans les 3 derniers mois, déterminé par le PI (ou délégué) comme cliniquement pertinent.

  4. Antécédents de chutes récurrentes (≥2 chutes dans les 6 mois précédant le Dépistage) entraînant une blessure ou associées à une maladie aiguë, une perte de conscience, ou des signes vitaux anormaux, antécédents de chute avec fracture dans les 12 mois précédant le Dépistage.

  5. Antécédents de chirurgie ou d'hospitalisation dans les 3 mois précédant le dépistage, ou chirurgie planifiée pendant l'étude.

  6. Tout antécédent de maladie maligne dans les 5 dernières années (exclut le carcinome spinocellulaire ou basocellulaire de la peau réséqué chirurgicalement).

  7. Antécédents d'événement et/ou de diagnostic cliniquement significatif du SNC dans les 5 dernières années, incluant mais non limité à l'épilepsie, un traumatisme SNC significatif, une chirurgie SNC, la neurosyphilis, la méningite, l'encéphalite ou la méningo-encéphalite.

  8. Délirium de base déterminé par la Confusion Assessment Method (CAM) et les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM).

  9. Début de médicaments affectant le SNC dans les <4 semaines avant la première dose du médicament de l'étude, incluant mais non limité aux cannabinoïdes, benzodiazépines, antidépresseurs et antipsychotiques.

  10. Antécédents de trouble(s) psychiatrique(s) majeur(s) dans les 5 dernières années, incluant mais non limité à la psychose et au trouble bipolaire. Un trouble(s) psychiatrique(s) léger(s) bien contrôlé(s) et stable(s) sous traitement médicamenteux depuis >1 an qui n'est pas interdit dans cette étude peut être autorisé au cas par cas en discussion avec le promoteur de l'étude, s'il est jugé peu susceptible de mettre le participant à un risque plus élevé de toxicité liée au traitement et/ou d'interférer avec l'intégrité des résultats de l'étude.

  11. Des antécédents ou des résultats de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) à la visite de dépistage. Un résultat d'ARN du VHC négatif est acceptable pour l'inclusion.

  12. Médicaments avec un potentiel significatif d'interaction médicamenteuse :

  1. Inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou CYP2C9 (par exemple, kétoconazole, ritonavir, fluconazole, amiodarone) dans les 2 semaines précédant le Dépistage ou besoin anticipé pendant l'étude

  2. disulfirame/métronidazole (risque dû à la teneur en alcool) 13. Tests positifs pour les drogues d'abus (pour une liste des drogues testées, se référer à la Section 11.1.8), test de cotinine, ou résultats de test d'alcoolémie au dépistage et avant l'administration au Jour 1.

     14. Consommation régulière de plus de 10 boissons alcoolisées standard/semaine et/ou plus de 4 boissons alcoolisées standard en une seule journée, où 1 boisson standard est 10 g d'alcool pur et équivaut à 285 mL de bière [4,9% Alc/Vol], 100 mL de vin [12% Alc/Vol], ou 30 mL de spiritueux [40% Alc/Vol]).

     15. Le patient fume plus de 5 cigarettes ou produits équivalents contenant de la nicotine par semaine, et/ou le volontaire n'est pas disposé à s'abstenir de fumer ou d'utiliser des produits contenant de la nicotine. Note : 1 cigare moyen ≈ 5 cigarettes moyennes ; 1 session de pipe moyenne ≈ 5 cigarettes moyennes ; 1 session moyenne de vape liquide à nicotine = 1 cigarette électronique moyenne = 1 cigarette moyenne.

     16. Femmes qui allaitent ou prévoient d'allaiter de la pré-dose à 90 jours après la dernière dose 17. Incapable de prendre de manière fiable et régulière des médicaments oraux liquides quotidiennement.

     18. Infection actuelle nécessitant un traitement par antibiotique, antifongique, antiparasitaire ou antiviral à absorption systémique dans les 10 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.

     19. Utilisation de vaccins vivants dans les 30 jours précédant le dépistage. L'utilisation de vaccins (non vivants) de rappel est acceptable pour l'inclusion.

     20. Participation à une autre étude clinique d'un médicament ou dispositif expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies du médicament expérimental (selon la plus longue) précédant le dépistage.

     21. Toute autre condition ou thérapie antérieure qui, selon l'opinion du PI (ou délégué), rendrait le volontaire inadapté à cette étude, incluant l'incapacité à coopérer pleinement avec les exigences du protocole d'étude ou la probabilité de non-conformité à toute exigence de l'étude.

     22. Antécédents ou présence actuelle de vomissements récurrents inexpliqués pouvant fausser les évaluations de sécurité ou de tolérance.

     23. Instabilité hémodynamique, incluant une hypotension, hypertension, syncope, tachycardie ou hypotension orthostatique symptomatique cliniquement significative.

     24. Patients avec des preuves d'un risque sérieux de suicide au dépistage basé sur le C-SSRS

  1. Répond "Oui" aux items 4 ou 5 (C-SSRS - idéation) avec l'épisode le plus récent survenu dans les 2 mois précédant le Dépistage ou,
  2. Répond "Oui" à l'un des 5 items (C-SSRS - comportement) avec un épisode survenu dans les 12 mois précédant le Dépistage, sauf si le participant a répondu "Oui" à s'être engagé dans un comportement autolésif non suicidaire