Valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della soluzione orale di dronabinolo per l'aggressività nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer

Criteri di inclusione:

• 1. Il partecipante o il rappresentante legale è disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso, ed è disposto e in grado di tornare per tutte le visite dello studio e di rispettare tutti i requisiti e le procedure del protocollo.

  2. Maschi e femmine adulti, di età compresa tra 50 e 90 anni (inclusi) allo screening. 3. I partecipanti devono avere una diagnosi di demenza dovuta a AD secondo il Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, Quinta Edizione (DSM-5) e una diagnosi di probabile AD secondo il National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke e l'Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA).

  4. Presenza di Agit-AD come definito dai criteri provvisori dell'International Psychogeriatric Association (IPA). La definizione richiede la presenza di compromissione cognitiva, evidenza di disagio emotivo, uno dei tre tipi osservabili di comportamento (attività motoria eccessiva, aggressività verbale, aggressività fisica), richiede che il comportamento causi disabilità eccessiva, e nota che i comportamenti non possono essere attribuiti esclusivamente a un altro disturbo come malattia psichiatrica, malattia medica o effetti dell'uso di sostanze.

  5. Gravità clinicamente significativa dell'agitazione definita da NPI-C Agitation o NPI-C Aggression >4. 6. Punteggio Mini Mental Status Examination (MMSE) di 8-20 (inclusi). 7. Punteggio totale Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI) ≥60 sia alle visite di Screening che di Baseline, con almeno un elemento nel dominio del comportamento aggressivo (Fattore 1) con punteggio >3 (che si verifica ≥ una o due volte a settimana). In alternativa, soddisfare il criterio di positività del Fattore 1: uno o più comportamenti aggressivi che si verificano più volte a settimana, O due o più che si verificano una o due volte a settimana, O tre o più che si verificano meno di una volta a settimana.

  8. Se un partecipante riceve un trattamento specifico per AD, deve essere stato a una dose stabile per >3 mesi prima della prima dose del farmaco dello studio.

  9. Il partecipante deve avere almeno 1 partner dello studio (ad esempio, coniuge o caregiver in stretto contatto) per supportare il partecipante in tutte le visite e procedure programmate dello studio.

  10. I partecipanti che non vivono in strutture di assistenza residenziale sono idonei a partecipare e devono essere in grado di tornare per le visite dello studio.

  11. Vista e udito adeguati (con dispositivi correttivi se necessario) per completare le valutazioni dello studio, secondo il giudizio dello sperimentatore. I partecipanti devono essere in grado di:

  1. Leggere e comprendere i documenti di consenso e i questionari
  2. Sentire e rispondere alle istruzioni verbali per i test cognitivi
  3. Partecipare a interviste cliniche 12. Avere una funzione ematologica e d'organo adeguata, come indicato dai seguenti valori di laboratorio, prima del Ciclo 1 Giorno 1:
  1. Conteggio assoluto dei neutrofili ≥1500/mm3; o 1.5 x 109/L
  2. Conta piastrinica ≥100.000/mm3; o 1.0 x 109/L
  3. Emoglobina ≥8 g/dL
  4. Funzione renale adeguata caratterizzata da clearance della creatinina stimata ≥50 mL/min equazione Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKDEPI).
  5. Bilirubina totale ≤1.5 x ULN (≤3 x ULN per partecipanti con sindrome di Gilbert).
  6. AST e ALT ≤3 x ULN. 13. Pazienti di sesso femminile:

  a. Devono essere di non potenziale riproduttivo, cioè menopausa chirurgica (isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale) almeno 6 settimane prima della visita di screening o in postmenopausa (dove postmenopausa è definita come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa e un livello di ormone follicolo-stimolante [FSH] coerente con lo stato postmenopausale, secondo le linee guida del laboratorio locale), o b. Se di potenziale riproduttivo, devono: i. Avere un test di gravidanza negativo alla visita di screening e all'ammissione al sito dello studio il Giorno-1.

ii. Acconsentire a non tentare di rimanere incinta o donare ovociti dalla firma dell'ICF fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco dello studio.

iii. Acconsentire a utilizzare una contraccezione adeguata (definita come uso del preservativo da parte del partner maschile combinato con l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace [Sezione 10.4.3]) da un mese prima dello screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco dello studio, se non esclusivamente in una relazione dello stesso sesso o astinente come stile di vita impegnato.

14. Pazienti di sesso maschile:

1. Devono acconsentire a non donare sperma dalla firma dell'ICF fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco dello studio.
2. Se impegnati in rapporti sessuali con una partner di sesso femminile che potrebbe rimanere incinta, devono acconsentire a utilizzare una contraccezione adeguata (definita come uso del preservativo combinato con l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace [Sezione 10.4.3]) dalla firma dell'ICF fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco dello studio.

3. Se impegnati in rapporti sessuali con una partner di sesso femminile che non è di potenziale riproduttivo o con un partner dello stesso sesso, devono acconsentire a utilizzare un preservativo dalla firma dell'ICF fino ad almeno 5 emivite dell'IP dopo l'ultima dose del farmaco dello studio.

   15. Avere un accesso venoso adeguato per il prelievo di sangue. 16. Essere disposti e in grado di rispettare tutte le valutazioni dello studio e di aderire al programma e alle restrizioni del protocollo.

Criteri di esclusione:

• 1. Ipersensibilità nota al farmaco dello studio o a uno qualsiasi degli ingredienti del farmaco dello studio.

  2. Storia di anafilassi o altre allergie significative che, secondo l'opinione del PI (o delegato), interferirebbero con la capacità del volontario di partecipare allo studio.

  3. Storia o presenza di malattia/disturbo cardiovascolare, polmonare, epatico, renale, ematologico, gastrointestinale, endocrino, immunologico, dermatologico, psichiatrico o neurologico clinicamente significativo e instabile (non ben controllato con farmaci), entro gli ultimi 3 mesi, determinato dal PI (o delegato) come clinicamente rilevante.

  4. Storia di cadute ricorrenti (≥2 cadute entro 6 mesi prima dello Screening) che hanno provocato lesioni o associate a malattia acuta, perdita di coscienza o segni vitali anormali, storia di caduta con frattura entro 12 mesi dallo Screening.

  5. Storia di intervento chirurgico o ospedalizzazione entro 3 mesi prima dello screening, o intervento chirurgico pianificato durante lo studio.

  6. Qualsiasi storia di malattia maligna negli ultimi 5 anni (esclude carcinoma squamocellulare o basocellulare della pelle asportato chirurgicamente).

  7. Storia di evento e/o diagnosi CNS clinicamente significativo negli ultimi 5 anni, inclusi ma non limitati a epilessia, trauma CNS significativo, chirurgia CNS, neurosifilide, meningite, encefalite o meningoencefalite.

  8. Delirio basale come determinato dal Confusion Assessment Method (CAM) e dai criteri del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM).

  9. Inizio di farmaci che influenzano il CNS entro <4 settimane prima della prima dose del farmaco dello studio, inclusi ma non limitati a cannabinoidi, benzodiazepine, antidepressivi e antipsicotici.

  10. Storia di disturbo/i psichiatrico maggiore/i negli ultimi 5 anni, inclusi ma non limitati a psicosi e disturbo bipolare. Disturbo/i psichiatrico/i lieve/i che è ben controllato e stabile con terapia farmacologica per >1 anno e non proibito in questo studio può essere consentito caso per caso in discussione con lo sponsor dello studio, se ritenuto improbabile che metta il partecipante a un rischio più elevato di tossicità correlata al trattamento e/o interferisca con l'integrità del risultato dello studio.

  11. Una storia di o risultati positivi del test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) alla visita di screening. Un risultato negativo dell'HCV RNA è accettabile per l'arruolamento.

  12. Farmaci con potenziale significativo di interazione farmaco-farmaco:

  1. Inibitori forti di CYP3A4 o CYP2C9 (ad esempio, ketoconazolo, ritonavir, fluconazolo, amiodarone) entro 2 settimane dallo Screening o necessità prevista durante lo studio

  2. disulfiram/metronidazolo (rischio dovuto al contenuto di alcol) 13. Test positivo per droghe d'abuso (per un elenco delle droghe testate fare riferimento alla Sezione 11.1.8), test della cotinina o risultati del test dell'alito alcolico allo screening e prima della somministrazione il Giorno 1.

     14. Consumo regolare di più di 10 bevande alcoliche standard/settimana e/o più di 4 bevande alcoliche standard in un solo giorno, dove 1 bevanda standard è 10 g di alcol puro ed è equivalente a 285 mL di birra [4.9% Alc/Vol], 100 mL di vino [12% Alc/Vol] o 30 mL di superalcolico [40% Alc/Vol]).

     15. Il paziente fuma più di 5 sigarette o prodotti equivalenti contenenti nicotina a settimana, e/o il volontario non è disposto ad astenersi dal fumare o dall'uso di prodotti contenenti nicotina. Nota: 1 sigaro medio = circa 5 sigarette medie; 1 sessione media di pipa = circa 5 sigarette medie; 1 sessione media di svapo con liquido alla nicotina = 1 sigaretta elettronica media = 1 sigaretta media.

     16. Femmine che allattano al seno o pianificano di allattare dal pre-dose a 90 giorni post ultima dose 17. Non è in grado di deglutire in modo affidabile e regolare farmaci orali liquidi su base giornaliera.

     18. Infezione attuale che richiede farmaci antibiotici, antifungini, antiparassitari o antivirali ad assorbimento sistemico entro 10 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio.

     19. Uso di vaccini vivi entro 30 giorni prima dello screening. L'uso di vaccini (non vivi) di richiamo è accettabile per l'arruolamento.

     20. Partecipazione a un altro studio clinico di un farmaco sperimentale o dispositivo sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco sperimentale (a seconda di quale sia più lungo) prima dello screening.

     21. Qualsiasi altra condizione o terapia precedente che, secondo l'opinione del PI (o delegato), renderebbe il volontario inadatto a questo studio, inclusa l'incapacità di cooperare pienamente con i requisiti del protocollo di studio o la probabilità di non conformità con qualsiasi requisito dello studio.

     22. Storia o presenza attuale di vomito ricorrente inspiegabile che potrebbe confondere le valutazioni di sicurezza o tollerabilità.

     23. Instabilità emodinamica, inclusa ipotensione, ipertensione, sincope, tachicardia o ipotensione ortostatica sintomatica clinicamente significative.

     24. Pazienti con evidenza di serio rischio di suicidio allo screening basato sul C-SSRS

  1. Risponde "Sì" agli item 4 o 5 (C-SSRS - ideazione) con l'episodio più recente verificatosi entro i 2 mesi prima dello Screening o,
  2. Risponde "Sì" a uno qualsiasi dei 5 item (C-SSRS - comportamento) con un episodio verificatosi entro i 12 mesi prima dello Screening, tranne che per il partecipante che ha risposto "Sì" per aver messo in atto un comportamento autolesionistico non suicidario