评估屈大麻酚口服溶液治疗阿尔茨海默病患者激越症状的疗效、安全性和耐受性

纳入标准：

• 1. 参与者或法定代表愿意并有能力提供书面知情同意，包括遵守同意书中列出的要求和限制，并愿意且能够返回参加所有研究访视，遵守所有方案要求和程序。

  2. 成年男性和女性，筛查时年龄为50至90岁（含）。 3. 参与者必须根据《精神障碍诊断与统计手册第五版》（DSM-5）诊断为阿尔茨海默病（AD）导致的痴呆，并根据美国国家神经与交流障碍及中风研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）标准诊断为很可能AD。

  4. 存在国际老年精神病学协会（IPA）临时标准定义的Agit-AD。 该定义要求存在认知障碍、情绪困扰的证据、三种可观察行为类型之一（过度运动活动、言语攻击、身体攻击），要求该行为导致过度残疾，并指出该行为不能完全归因于其他疾病，如精神疾病、内科疾病或物质使用的影响。

  5. NPI-C激动或NPI-C攻击>4定义的具有临床显著严重性的激动。 6. 简易精神状态检查（MMSE）得分为8-20（含）。 7. Cohen-Mansfield激动量表（CMAI）总分在筛查和基线访视时均≥60，且攻击行为领域（因子1）中至少有一项得分>3（每周发生≥一或两次）。 或者，满足因子1阳性标准：一个或多个攻击行为每周发生数次，或两个或更多每周发生一或两次，或三个或更多每周发生少于一次。

  8. 如果参与者正在接受AD特异性治疗，必须在研究药物首次给药前稳定剂量>3个月。

  9. 参与者必须至少有一名研究伙伴（例如，密切接触的配偶或照护者）支持参与者完成所有计划的研究访视和程序。

  10. 不住在辅助生活设施中的参与者有资格参与，且必须能够返回参加研究访视。

  11. 根据研究者的判断，具备足够的视力和听力（如需要，可使用矫正设备）以完成研究评估。 参与者必须能够：

  1. 阅读和理解同意文件及问卷
  2. 听取并回应认知测试的口头指示
  3. 参与临床访谈 12. 在周期1第1天前，具有足够的血液学和器官功能，由以下实验室值表明：
  1. 绝对中性粒细胞计数≥1500/mm³；或1.5 x 10⁹/L
  2. 血小板计数≥100,000/mm³；或1.0 x 10⁹/L
  3. 血红蛋白≥8 g/dL
  4. 具有足够的肾功能，特征为估计肌酐清除率≥50 mL/min，使用慢性肾脏病流行病学协作方程（CKDEPI）。
  5. 总胆红素≤1.5 x ULN（对于Gilbert综合征的参与者≤3 x ULN）。
  6. AST和ALT≤3 x ULN。 13. 女性患者：

  a. 必须无生育潜力，即在筛查访视前至少6周已手术绝经（子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术）或绝经后（绝经后定义为无月经12个月且无其他医学原因，且根据当地实验室指南，促卵泡激素[FSH]水平符合绝经后状态），或 b. 如果有生育潜力，必须： i. 在筛查访视和研究现场入院第-1天进行妊娠试验，结果为阴性。

ii. 同意从签署知情同意书（ICF）起至研究药物末次给药后至少30天内，不尝试怀孕或捐献卵子。

iii. 同意从筛查前一个月起至研究药物末次给药后至少30天内，使用充分的避孕措施（定义为男性伴侣使用避孕套，并结合使用高效避孕方法[第10.4.3节]），除非处于纯同性关系或禁欲作为承诺的生活方式。

14. 男性患者：

1. 必须同意从签署ICF起至研究药物末次给药后至少90天内不捐献精子。
2. 如果与可能怀孕的女性伴侣发生性交，必须同意从签署ICF起至研究药物末次给药后至少90天内使用充分的避孕措施（定义为使用避孕套并结合使用高效避孕方法[第10.4.3节]）。

3. 如果与无生育潜力的女性伴侣或同性伴侣发生性交，必须同意从签署ICF起至研究药物末次给药后至少5个研究产品半衰期内使用避孕套。

   15. 具有适合采血的静脉通路。 16. 愿意并能够遵守所有研究评估，并遵守方案时间表和限制。

排除标准：

• 1. 已知对研究药物或任何研究药物成分过敏。

  2. 有过敏反应史或其他显著过敏史，根据主要研究者（或代表）的意见，可能干扰志愿者参与研究的能力。

  3. 过去3个月内，根据主要研究者（或代表）判断具有临床相关性的、临床上显著的、不稳定的（药物控制不佳）心血管、肺、肝、肾、血液、胃肠道、内分泌、免疫、皮肤、精神或神经系统疾病/障碍的病史或存在。

  4. 反复跌倒史（筛查前6个月内≥2次跌倒）导致受伤或与急性疾病、意识丧失或异常生命体征相关，筛查前12个月内跌倒伴骨折史。

  5. 筛查前3个月内有手术或住院史，或计划在研究期间进行手术。

  6. 过去5年内有任何恶性疾病史（不包括手术切除的皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌）。

  7. 过去5年内有临床上显著的中枢神经系统事件和/或诊断史，包括但不限于癫痫、显著中枢神经系统创伤、中枢神经系统手术、神经梅毒、脑膜炎、脑炎或脑膜脑炎。

  8. 根据意识模糊评估方法（CAM）和《精神障碍诊断与统计手册》（DSM）标准确定的基线谵妄。

  9. 研究药物首次给药前<4周内开始使用影响中枢神经系统的药物，包括但不限于大麻素、苯二氮䓬类、抗抑郁药和抗精神病药物。

  10. 过去5年内有主要精神障碍史，包括但不限于精神病和双相情感障碍。 对于本研究未禁止的、药物治疗>1年且控制良好、稳定的轻度精神障碍，经与申办方讨论，如果认为不太可能使参与者面临更高的治疗相关毒性风险和/或干扰研究结果的完整性，可逐案允许。

  11. 筛查访视时人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测结果阳性或相关病史。 HCV RNA阴性结果可接受入组。

  12. 具有显著药物-药物相互作用潜力的药物：

  1. 筛查前2周内使用强CYP3A4或CYP2C9抑制剂（例如，酮康唑、利托那韦、氟康唑、胺碘酮）或研究期间预期需要使用

  2. 双硫仑/甲硝唑（因酒精含量存在风险） 13. 筛查时和给药第1天前，药物滥用测试（测试药物列表见第11.1.8节）、 可替宁测试或酒精呼气测试结果阳性。

     14. 定期每周饮酒超过10标准杯和/或任何一天饮酒超过4标准杯，其中1标准杯含10克纯酒精，相当于285毫升啤酒[4.9% Alc/Vol]、100毫升葡萄酒[12% Alc/Vol]或30毫升烈酒[40% Alc/Vol]）。

     15. 患者每周吸烟超过5支香烟或等效含尼古丁产品，和/或志愿者不愿戒烟或停止使用含尼古丁产品。 注：1支平均雪茄≈5支平均香烟；1次平均烟斗≈5支平均香烟；1次平均尼古丁液体电子烟=1支平均电子烟=1支平均香烟。

     16. 女性从给药前至末次给药后90天内正在哺乳或计划哺乳。 17. 无法可靠且规律地每日吞服液体口服药物。

     18. 研究药物首次给药前10天内，存在需要全身吸收的抗生素、抗真菌、抗寄生虫或抗病毒药物治疗的当前感染。

     19. 筛查前30天内使用过活疫苗。 使用（非活）加强疫苗可接受入组。

     20. 筛查前30天或研究药物5个半衰期内（以较长者为准）参与过另一项研究药物或研究器械的临床研究。

     21. 任何其他条件或先前治疗，根据主要研究者（或代表）的意见，会使志愿者不适合本研究，包括无法完全配合研究方案要求或可能不遵守任何研究要求。

     22. 有无法解释的反复呕吐史或当前存在，可能混淆安全性或耐受性评估。

     23. 血流动力学不稳定，包括临床上显著的低血压、高血压、晕厥、心动过速或有症状的体位性低血压。

     24. 筛查时根据C-SSRS评估存在严重自杀风险证据的患者

  1. 对第4或5项（C-SSRS - 意念）回答“是”，且最近一次发作发生在筛查前2个月内，或
  2. 对5项中任何一项（C-SSRS - 行为）回答“是”，且发作发生在筛查前12个月内，除非参与者对从事非自杀性自伤行为回答“是”