進行性肝細胞癌に対するTACE併用シンチリマブ、ベバシズマブ、イピリムマブN01の前向き無作為化試験

対象基準:

1. 治験関連手順の実施前に、書面によるインフォームド・コンセントに署名し日付を記入すること。
2. 臨床的に確認された切除不能または転移性肝細胞癌（HCC）の患者。
3. 男性または女性、年齢≧18歳、≦75歳。
4. ECOG Performance Status スコア0～1。
5. 予想生存期間＞3か月。
6. 切除不能HCCのバルセロナクリニック肝がん（BCLC）病期BまたはC。
7. 経動脈的化学塞栓療法（TACE）治療に適していること。
8. Child-Pughスコア≦7。
9. RECIST 1.1基準に基づく少なくとも1つの測定可能病変を有すること。

除外基準:

1. 線維板状、肉腫様、または胆管癌成分を伴うHCCの既往組織学的/細胞学的確認。
2. 肝移植または肝性脳症の既往。
3. びまん性肝癌。
4. TACEの不耐性、またはTACE治療の既往歴。
5. 経動脈的化学塞栓療法（TACE）、経動脈的塞栓術（TAE）、または経動脈的放射線塞栓療法（TARE）の既往治療。
6. HCCに対する既往の全身的抗腫瘍療法または放射線療法。
7. 適切な側副循環を伴わない門脈主幹腫瘍血栓、または同時に上腸間膜静脈を侵すもの；下大静脈腫瘍血栓。
8. 臨床的に症状のある胸水、腹水、または心嚢液貯留で、ドレナージを必要とするもの。
9. 腎疾患またはネフローゼ症候群の既往歴。
10. 過去6か月以内の門脈圧亢進症による食道または胃静脈瘤出血の既往；初回投与3か月以内に判明した内視鏡検査における重度（グレード3）の静脈瘤の存在；研究者が評価した出血高リスクを伴う門脈圧亢進症の証拠（画像上の脾腫を含む）。
11. 過去3か月以内の生命を脅かす出血イベントで、輸血、手術、局所療法、または持続的投薬を必要としたもの。
12. 過去6か月以内の動脈または静脈血栓塞栓症イベント（心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管障害、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓症、その他の重度の血栓塞栓症を含む）。 ただし、通常の抗凝固療法下で安定している場合のポート埋め込みカテーテル関連血栓症または表在静脈血栓症は除く。
13. 著明な出血傾向または凝固障害、または血栓溶解療法を受けていること。
14. 低用量低分子ヘパリンの予防的使用（例：エノキサパリン40 mg/日）は許可されるが、ビタミンK拮抗薬（例：ワルファリン）は不可。
15. アスピリン、ジピリダモール、クロピドグレルなどの血小板機能阻害薬の長期使用が必要なこと。
16. 管理不能な高血圧（最適な薬物療法にもかかわらず収縮期血圧＞150 mmHgまたは拡張期血圧＞90 mmHg）、高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往。
17. 症状のあるうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会分類II-IV）、症状のあるまたは管理不良の不整脈、先天性QT延長症候群の既往、またはスクリーニング心電図での補正QT間隔（QTc）＞500 ms（Fridericiaの式使用）。
18. 過去6か月以内の消化管穿孔および/または瘻孔、腸閉塞（非経口栄養を必要とする不完全閉塞を含む）の既往；広範な腸切除（部分結腸切除または慢性下痢を伴う広範小腸切除）、クローン病、潰瘍性大腸炎、または慢性長期下痢。
19. 初回投与4週間以内の大手術（開頭術、開胸術、または開腹術）、または未治癒の創傷、潰瘍、または骨折；初回投与7日以内の組織生検またはその他の小手術（静脈内点滴用カテーテル挿入を除く）。
20. 肺線維症、間質性肺炎、塵肺症、薬剤性肺炎、または重度の肺機能障害などの肺疾患の既往または現在の存在。
21. C型肝炎ウイルス（HCV）感染の既往または現在の被験者は対象となる。 HCV治療歴のある被験者は、研究治療開始の少なくとも1か月前に治療を完了している必要がある。 B型肝炎ウイルス（HBV）陽性の被験者は、以下の条件を満たす場合対象となる：HBVウイルス量≧10,000 IU/mLの患者は、HCC治療と同時に抗HBV療法を受ける必要がある；ウイルス量＜10,000 IU/mLで抗HBV療法中の被験者は、研究治療中も同じ治療を継続すべきである。 抗HBc陽性、HBsAg陰性、抗HBs陰性または陽性、かつHBVウイルス量＜10,000 IU/mLの被験者は、抗HBV予防を必要としない。
22. 活動性結核（TB）、現在抗結核治療中、または初回投与1年以内に抗結核治療を受けたこと。
23. 既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染（HIV 1/2抗体陽性）、既知の梅毒感染。
24. 活動性または管理不良の重度感染症。 初回投与4週間以内の重度感染症（感染合併症、菌血症、または重度肺炎のための入院を含むがこれに限らない）。
25. 初回投与2年以内に全身治療（疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制剤など）を必要とする活動性自己免疫疾患。 補充療法（例：甲状腺ホルモン、インスリン、副腎または下垂体機能不全のための生理的コルチコステロイド補充）は許可される。 原発性免疫不全症の既知の既往。 自己免疫抗体陽性のみの被験者は、研究者が自己免疫疾患のないことを確認するために評価すべきである。
26. 初回投与4週間以内の免疫抑制薬の使用（経鼻、吸入、局所コルチコステロイド、または生理的用量の全身コルチコステロイド（プレドニゾン換算で10 mg/日以下）を除く）。 喘息やCOPDなどの状態に対するコルチコステロイドの一時的使用は許可される。
27. 初回投与4週間以内の生ワクチン接種、または研究中に計画されていること。
28. 初回投与2週間以内の抗腫瘍適応または免疫調節薬を含む漢方薬の使用（胸水または腹水の管理のための局所使用を除く、チモシン、インターフェロン、インターロイキンを含む）。
29. 管理不能/修正不能の代謝異常、他の非悪性臓器/全身疾患、または医学的リスクの上昇および/または生存評価の不確実性を引き起こす可能性のあるがん関連後遺症。
30. 初回投与5年以内の他の悪性腫瘍の診断（根治治療された基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、および/または上皮内癌を除く）。 他の悪性腫瘍の診断が5年以上前の場合、再発/転移病変の病理学的/細胞学的診断が必要である。
31. 抗PD-1抗体、抗PD-L1/L2抗体、抗CTLA-4抗体、または他の免疫療法の既往治療。
32. シンチリマブ、ベバシズマブ、またはその添加剤に対する既知のアレルギー、または他のモノクローナル抗体に対する重度の過敏症の既往。
33. 初回投与4週間以内の他の試験薬の治療。
34. 妊娠中または授乳中の女性患者。
35. 研究者の判断で、研究参加または研究薬投与に関連するリスクを増加させる、または研究結果の解釈を妨げ、患者が本研究への参加に不適切となる可能性のあるその他の急性または慢性疾患、精神状態、または異常検査所見。