Une étude prospective randomisée de la TACE combinée au Sintilimab, au Bévacizumab et à l'Ipilimumab N01 dans le traitement du CHC avancé

Critères d'inclusion :

1. Signer et dater un formulaire de consentement éclairé écrit avant la mise en œuvre de toute procédure liée à l'essai.
2. Patients avec un carcinome hépatocellulaire (CHC) non résécable ou métastatique confirmé cliniquement.
3. Homme ou femme, âgé(e) de ≥18 ans, ≤75 ans.
4. Score de statut de performance ECOG de 0 à 1.
5. Temps de survie attendu > 3 mois.
6. Stade B ou C du BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) pour le CHC non résécable.
7. Adapté au traitement par chimioembolisation artérielle (TACE).
8. Score de Child-Pugh ≤ 7.
9. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1.

Critères d'exclusion :

1. Confirmation histologique/cytologique antérieure de CHC avec composantes fibrolamellaire, sarcomatoïde ou cholangiocarcinome.
2. Antécédent de transplantation hépatique ou d'encéphalopathie hépatique.
3. Cancer du foie diffus.
4. Incapacité à tolérer le TACE ou antécédent de traitement par TACE.
5. Traitement antérieur par chimioembolisation artérielle (TACE), embolisation artérielle (TAE) ou radioembolisation artérielle (TARE).
6. Traitement systémique anti-tumoral antérieur ou radiothérapie pour le CHC.
7. Thrombus tumoral du tronc principal de la veine porte sans circulation collatérale adéquate, ou atteinte concomitante de la veine mésentérique supérieure ; thrombus tumoral de la veine cave inférieure.
8. Épanchement pleural, ascite ou épanchement péricardique symptomatique cliniquement nécessitant un drainage.
9. Tout antécédent de maladie rénale ou de syndrome néphrotique.
10. Antécédent de saignement de varices œsophagiennes ou gastriques dû à une hypertension portale au cours des 6 derniers mois ; présence de varices sévères (grade 3) à l'endoscopie connue dans les 3 mois précédant la première dose ; signes d'hypertension portale (y compris splénomégalie à l'imagerie) avec un risque élevé de saignement selon l'évaluation de l'investigateur.
11. Tout événement hémorragique mettant en jeu le pronostic vital au cours des 3 derniers mois, nécessitant une transfusion, une chirurgie, un traitement local ou une médication continue.
12. Événements thromboemboliques artériels ou veineux au cours des 6 derniers mois, y compris infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde ou autre thromboembolie sévère. Sauf pour la thrombose liée au cathéter provenant de chambres implantables ou la thrombose veineuse superficielle si stable sous anticoagulation de routine.
13. Tendance hémorragique significative ou trouble de la coagulation, ou sous traitement thrombolytique.
14. L'utilisation prophylactique d'héparine de bas poids moléculaire à faible dose (par exemple, énoxaparine 40 mg/jour) est autorisée, mais pas les antagonistes de la vitamine K (par exemple, warfarine).
15. Nécessité d'une utilisation à long terme d'inhibiteurs de la fonction plaquettaire tels que l'aspirine, le dipyridamole ou le clopidogrel.
16. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique >150 mmHg ou pression artérielle diastolique >90 mmHg malgré un traitement médical optimal), antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
17. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe II-IV de la New York Heart Association), arythmie symptomatique ou mal contrôlée, antécédent de syndrome du QT long congénital, ou intervalle QT corrigé (QTc) >500 ms sur l'ECG de dépistage (utilisant la formule de Fridericia).
18. Antécédent de perforation gastro-intestinale et/ou de fistule, d'occlusion intestinale (y compris une occlusion incomplète nécessitant une nutrition parentérale) au cours des 6 derniers mois ; résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection étendue de l'intestin grêle avec diarrhée chronique), maladie de Crohn, rectocolite hémorragique ou diarrhée chronique de longue durée.
19. Intervention chirurgicale majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) dans les 4 semaines précédant la première dose, ou plaies, ulcères ou fractures non cicatrisés ; biopsie tissulaire ou autres interventions chirurgicales mineures dans les 7 jours précédant la première dose (sauf mise en place de cathéter veineux pour perfusion intraveineuse).
20. Antécédent ou présence actuelle de maladies pulmonaires telles que fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle, pneumoconiose, pneumopathie médicamenteuse ou fonction pulmonaire gravement altérée.
21. Les sujets avec un antécédent ou une infection actuelle par le virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles. Les sujets traités pour le VHC doivent avoir terminé le traitement au moins 1 mois avant le début du traitement de l'étude. Les sujets avec le virus de l'hépatite B (VHB) sont éligibles s'ils remplissent les conditions suivantes : Les patients avec une charge virale du VHB ≥10 000 UI/mL doivent recevoir un traitement anti-VHB concomitant au traitement du CHC ; les sujets sous traitement anti-VHB avec une charge virale <10 000 UI/mL doivent poursuivre le même traitement tout au long du traitement de l'étude. Les sujets qui sont anti-HBc positifs, HBsAg négatifs, anti-HBs négatifs ou positifs, et avec une charge virale du VHB <10 000 UI/mL ne nécessitent pas de prophylaxie anti-VHB.
22. Tuberculose (TB) active, actuellement sous traitement anti-TB ou ayant reçu un traitement anti-TB dans l'année précédant la première dose.
23. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positifs), infection syphilitique connue.
24. Infection active ou sévère mal contrôlée. Infection sévère dans les 4 semaines précédant la première dose, y compris mais sans s'y limiter l'hospitalisation pour complications infectieuses, bactériémie ou pneumonie sévère.
25. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple, agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs) dans les 2 ans précédant la première dose. Le traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou remplacement physiologique par corticostéroïdes pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire) est autorisé. Antécédent connu d'immunodéficience primaire. Les sujets avec seulement des anticorps auto-immuns positifs doivent être évalués par l'investigateur pour confirmer l'absence de maladie auto-immune.
26. Utilisation d'un médicament immunosuppresseur dans les 4 semaines précédant la première dose, à l'exclusion des corticostéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou des corticostéroïdes systémiques à doses physiologiques (ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent). L'utilisation temporaire de corticostéroïdes pour des affections comme l'asthme ou la BPCO est autorisée.
27. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose ou prévue pendant l'étude.
28. Utilisation de médecine traditionnelle chinoise avec des indications anti-tumorales ou de médicaments immunomodulateurs (y compris thymosine, interféron, interleukine ; sauf pour une utilisation locale pour contrôler un épanchement pleural ou une ascite) dans les 2 semaines précédant la première dose.
29. Troubles métaboliques non contrôlés/non corrigeables, autres maladies non malignes d'organe/systémiques, ou séquelles liées au cancer pouvant entraîner un risque médical plus élevé et/ou une incertitude dans l'évaluation de la survie.
30. Diagnostic d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant la première dose, à l'exception du carcinome basocellulaire traité radicalement, du carcinome épidermoïde de la peau et/ou du carcinome in situ. Si le diagnostic d'une autre tumeur maligne date de plus de 5 ans, un diagnostic pathologique/cytologique de lésions récurrentes/métastatiques est requis.
31. Traitement antérieur avec tout anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1/L2, anti-CTLA-4, ou autre immunothérapie.
32. Allergie connue au Sintilimab, au Bévacizumab ou à leurs excipients, ou antécédent d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux.
33. Traitement avec d'autres agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant la première dose.
34. Patientes enceintes ou allaitantes.
35. Toute autre maladie aiguë ou chronique, condition psychiatrique ou résultat de laboratoire anormal qui, selon le jugement de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament de l'étude, ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, et rendre le patient inadapté à l'entrée dans cette étude.