Een prospectieve, gerandomiseerde studie van TACE gecombineerd met Sintilimab, Bevacizumab en Ipilimumab N01 voor de behandeling van gevorderd HCC

Inclusiecriteria:

1. Onderteken en dateer een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier vóór de uitvoering van enige proefgerelateerde procedures.
2. Patiënten met klinisch bevestigd niet-resectabel of gemetastaseerd hepatocellulair carcinoom (HCC).
3. Man of vrouw, ≥18 jaar oud, ≤75 jaar oud.
4. ECOG Performance Status score van 0~1.
5. Verwachte overlevingstijd >3 maanden.
6. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium B of C voor niet-resectabel HCC.
7. Geschikt voor Transarteriële Chemo-embolisatie (TACE) behandeling.
8. Child-Pugh score ≤7.
9. Minstens één meetbare laesie volgens RECIST 1.1 criteria.

Exclusiecriteria:

1. Eerdere histologische/cytologische bevestiging van HCC met fibrolamellaire, sarcomatoïde of cholangiocarcinoom componenten.
2. Geschiedenis van levertransplantatie of hepatische encefalopathie.
3. Diffuus leverkanker.
4. Onvermogen om TACE te tolereren of eerdere geschiedenis van TACE behandeling.
5. Eerdere behandeling met Transarteriële Chemo-embolisatie (TACE), Transarteriële Embolisatie (TAE) of Transarteriële Radio-embolisatie (TARE).
6. Eerdere systemische antitumor therapie of radiotherapie voor HCC.
7. Tumortrombus in de hoofdstam van de poortader zonder adequate collaterale circulatie, of gelijktijdige betrokkenheid van de vena mesenterica superior; tumortrombus in de vena cava inferior.
8. Klinisch symptomatische pleuravocht, ascites of pericardiale effusie die drainage vereist.
9. Enige geschiedenis van nierziekte of nefrotisch syndroom.
10. Geschiedenis van oesofageale of maagvarices bloeding door portale hypertensie binnen de afgelopen 6 maanden; aanwezigheid van ernstige (graad 3) varices bij endoscopie bekend binnen 3 maanden vóór eerste dosis; bewijs van portale hypertensie (inclusief splenomegalie op beeldvorming) met hoog risico op bloeding zoals beoordeeld door de onderzoeker.
11. Enige levensbedreigende bloeding binnen de afgelopen 3 maanden, die transfusie, chirurgie, lokale therapie of continue medicatie vereiste.
12. Arteriële of veneuze trombo-embolische gebeurtenissen binnen de afgelopen 6 maanden, waaronder myocardinfarct, instabiele angina, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, longembolie, diepe veneuze trombose of andere ernstige trombo-embolie. Uitgezonderd kathetergerelateerde trombose van geïmplanteerde poorten of oppervlakkige veneuze trombose als deze stabiel is onder routinematige anticoagulantia.
13. Significante bloedingneiging of stollingsstoornis, of ondergaande trombolytische therapie.
14. Profylactisch gebruik van lage dosis laag moleculair gewicht heparine (bijv. enoxaparine 40 mg/dag) is toegestaan, maar niet vitamine K antagonisten (bijv. warfarine).
15. Behoefte aan langdurig gebruik van plaatjesfunctieremmers zoals aspirine, dipyridamol of clopidogrel.
16. Ongereguleerde hypertensie (systolische bloeddruk >150 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg ondanks optimale medische therapie), geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
17. Symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association Klasse II-IV), symptomatische of slecht gecontroleerde aritmie, geschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom, of gecorrigeerd QT-interval (QTc) >500 ms op screening ECG (gebruikmakend van Fridericia's formule).
18. Geschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel, darmobstructie (inclusief incomplete obstructie die parenterale voeding vereist) binnen de afgelopen 6 maanden; uitgebreide darmresectie (partiële colectomie of uitgebreide dunne darmresectie met chronische diarree), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, of chronische langdurige diarree.
19. Grote chirurgische ingreep (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) binnen 4 weken vóór eerste dosis, of niet-genezen wonden, ulcera of fracturen; weefselbiopsie of andere kleine chirurgische ingrepen binnen 7 dagen vóór eerste dosis (behalve veneuze katheterplaatsing voor intraveneuze infusie).
20. Geschiedenis of huidige aanwezigheid van longziekten zoals longfibrose, interstitiële pneumonie, pneumoconiose, geneesmiddel-geïnduceerde pneumonie, of ernstig verminderde longfunctie.
21. Proefpersonen met een geschiedenis of lopende Hepatitis C virus (HCV) infectie komen in aanmerking. HCV-behandelde proefpersonen moeten de behandeling minstens 1 maand vóór start van de studiebehandeling hebben voltooid. Proefpersonen met Hepatitis B virus (HBV) komen in aanmerking als zij voldoen aan het volgende: Patiënten met HBV virale lading ≥10.000 IU/mL moeten anti-HBV therapie gelijktijdig met HCC behandeling ontvangen; proefpersonen onder anti-HBV therapie met virale lading <10.000 IU/mL moeten dezelfde therapie voortzetten gedurende de studiebehandeling. Proefpersonen die anti-HBc positief zijn, HBsAg negatief, anti-HBs negatief of positief, en met HBV virale lading <10.000 IU/mL vereisen geen anti-HBV profylaxe.
22. Actieve tuberculose (TB), momenteel onder anti-TB behandeling of anti-TB behandeling ontvangen binnen 1 jaar vóór eerste dosis.
23. Bekende humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie (positieve HIV 1/2 antilichamen), bekende syfilis infectie.
24. Actieve of slecht gecontroleerde ernstige infectie. Ernstige infectie binnen 4 weken vóór eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor infectiecomplicaties, bacteriëmie, of ernstige pneumonie.
25. Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist (bijv. ziekte-modificerende middelen, corticosteroïden, of immunosuppressiva) binnen 2 jaar vóór eerste dosis. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline, of fysiologische corticosteroïd vervanging voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) is toegestaan. Bekende geschiedenis van primaire immunodeficiëntie. Proefpersonen met alleen positieve auto-immuun antilichamen moeten door de onderzoeker worden geëvalueerd om de afwezigheid van auto-immuunziekte te bevestigen.
26. Gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 4 weken vóór eerste dosis, exclusief intranasale, geïnhaleerde, topische corticosteroïden, of systemische corticosteroïden in fysiologische doses (niet meer dan 10 mg/dag prednison of equivalent). Tijdelijk gebruik van corticosteroïden voor aandoeningen zoals astma of COPD is toegestaan.
27. Toediening van een levend verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór eerste dosis of gepland tijdens de studie.
28. Gebruik van traditionele Chinese geneeskunde met antitumor indicaties of immunomodulerende geneesmiddelen (inclusief thymosine, interferon, interleukine; behalve voor lokaal gebruik om pleura- of ascitesvocht te controleren) binnen 2 weken vóór eerste dosis.
29. Ongereguleerde/oncorrigeerbare metabole stoornissen, andere niet-maligne orgaan/systemische ziekten, of kanker-gerelateerde sequela die kunnen leiden tot hoger medisch risico en/of onzekerheid in overlevingsbeoordeling.
30. Diagnose van andere maligniteiten binnen 5 jaar vóór eerste dosis, behalve radicaal behandelde basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, en/of carcinoma in situ. Als diagnose van andere maligniteit meer dan 5 jaar geleden was, is pathologische/cytologische diagnose van recidiverende/gemetastaseerde laesies vereist.
31. Eerdere behandeling met enig anti-PD-1 antilichaam, anti-PD-L1/L2 antilichaam, anti-CTLA-4 antilichaam, of andere immunotherapie.
32. Bekende allergie voor Sintilimab, Bevacizumab, of hun hulpstoffen, of geschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen.
33. Behandeling met andere onderzoeksmiddelen binnen 4 weken vóór eerste dosis.
34. Zwangere of zogende vrouwelijke patiënten.
35. Enige andere acute of chronische ziekte, psychiatrische aandoening, of abnormale laboratoriumbevinding die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico geassocieerd met studie deelname of studie medicijntoediening kan verhogen, of de interpretatie van studieresultaten kan verstoren, en de patiënt ongeschikt maakt voor deelname aan deze studie.