Prospektywne, randomizowane badanie TACE w połączeniu z sintilimabem, bewacyzumabem i ipilimumabem N01 w leczeniu zaawansowanego HCC

Kryteria włączenia:

1. Podpisanie i datowanie pisemnej świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
2. Pacjenci z klinicznie potwierdzonym nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC).
3. Mężczyźni lub kobiety, w wieku ≥18 lat, ≤75 lat.
4. Stan sprawności według skali ECOG 0–1.
5. Oczekiwany czas przeżycia >3 miesięcy.
6. Zaawansowanie według BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) stopień B lub C dla nieoperacyjnego HCC.
7. Nadający się do leczenia przezskórną chemoembolizacją tętniczą (TACE).
8. Wynik w skali Child-Pugh ≤7.
9. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według kryteriów RECIST 1.1.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze histologiczne/cytologiczne potwierdzenie HCC z komponentami włóknisto-blaszkowymi, mięsakowatymi lub dróg żółciowych.
2. Wywiad przeszczepienia wątroby lub encefalopatii wątrobowej.
3. Rozlany rak wątroby.
4. Nietolerancja TACE lub wcześniejsze leczenie TACE.
5. Wcześniejsze leczenie przezskórną chemoembolizacją tętniczą (TACE), embolizacją tętniczą (TAE) lub radioembolizacją tętniczą (TARE).
6. Wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe lub radioterapia HCC.
7. Zator nowotworowy pnia żyły wrotnej bez odpowiedniego krążenia obocznego lub równoczesne zajęcie żyły krezkowej górnej; zator nowotworowy żyły głównej dolnej.
8. Klinicznie objawowy wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy wymagający drenażu.
9. Jakikolwiek wywiad choroby nerek lub zespołu nerczycowego.
10. Wywiad krwawienia z żylaków przełyku lub żołądka z powodu nadciśnienia wrotnego w ciągu ostatnich 6 miesięcy; obecność ciężkich (stopień 3) żylaków w endoskopii znana w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką; dowody nadciśnienia wrotnego (w tym powiększenie śledziony w obrazowaniu) z wysokim ryzykiem krwawienia według oceny badacza.
11. Jakiekolwiek zagrażające życiu zdarzenie krwotoczne w ciągu ostatnich 3 miesięcy, wymagające transfuzji, operacji, leczenia miejscowego lub ciągłego podawania leków.
12. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze lub żylne w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar mózgu, przemijający atak niedokrwienny, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich lub inne ciężkie zakrzepowo-zatorowe. Z wyjątkiem zakrzepicy związanej z cewnikiem z wszczepionych portów lub powierzchownej zakrzepicy żył, jeśli stabilna pod rutynową antykoagulacją.
13. Znaczna skłonność do krwawień lub skaza krwotoczna, lub poddawanie się leczeniu trombolitycznemu.
14. Profilaktyczne stosowanie niskiej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (np. enoksaparyna 40 mg/dzień) jest dozwolone, ale nie antagonistów witaminy K (np. warfaryna).
15. Wymaganie długotrwałego stosowania inhibitorów funkcji płytek, takich jak kwas acetylosalicylowy, dipirydamol lub klopidogrel.
16. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe >150 mmHg lub rozkurczowe >90 mmHg pomimo optymalnego leczenia), wywiad przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
17. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV NYHA), objawowa lub słabo kontrolowana arytmia, wywiad wrodzonego zespołu długiego QT, lub skorygowany odstęp QT (QTc) >500 ms w badaniu EKG przesiewowym (z użyciem wzoru Fridericia).
18. Wywiad perforacji i/lub przetoki przewodu pokarmowego, niedrożności jelit (w tym niecałkowitej wymagającej żywienia pozajelitowego) w ciągu ostatnich 6 miesięcy; rozległa resekcja jelit (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego z przewlekłą biegunką), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła długotrwała biegunka.
19. Duży zabieg chirurgiczny (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, lub niezagojone rany, owrzodzenia lub złamania; biopsja tkanek lub inne mniejsze zabiegi chirurgiczne w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką (z wyjątkiem założenia cewnika żylnego do wlewu dożylnego).
20. Wywiad lub obecność chorób płuc, takich jak włóknienie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, pylica, polekowe zapalenie płuc lub ciężkie upośledzenie czynności płuc.
21. Uczestnicy z wywiadem lub trwającą infekcją wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) są uprawnieni. Uczestnicy leczeni na HCV muszą ukończyć leczenie co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. Uczestnicy z wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) są uprawnieni, jeśli spełniają następujące warunki: Pacjenci z wiremią HBV ≥10 000 IU/ml muszą otrzymywać terapię przeciw HBV równolegle z leczeniem HCC; uczestnicy na terapii przeciw HBV z wiremią <10 000 IU/ml powinni kontynuować tę samą terapię przez całe leczenie w badaniu. Uczestnicy, którzy są anty-HBc dodatni, HBsAg ujemny, anty-HBs ujemny lub dodatni, i z wiremią HBV <10 000 IU/ml nie wymagają profilaktyki przeciw HBV.
22. Aktywna gruźlica (TB), obecnie w trakcie leczenia przeciwgruźliczego lub otrzymane leczenie przeciwgruźlicze w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką.
23. Znana infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (dodatnie przeciwciała HIV 1/2), znana infekcja kiłą.
24. Aktywna lub słabo kontrolowana ciężka infekcja. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, w tym, ale nie tylko, hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemia lub ciężkie zapalenie płuc.
25. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. leki modyfikujące przebieg choroby, kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne) w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna suplementacja kortykosteroidów z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki) jest dozwolona. Znany wywiad pierwotnego niedoboru odporności. Uczestnicy z jedynie dodatnimi przeciwciałami autoimmunologicznymi powinni być ocenieni przez badacza w celu potwierdzenia braku choroby autoimmunologicznej.
26. Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, z wyłączeniem donosowych, wziewnych, miejscowych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych (nieprzekraczających 10 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalentu). Tymczasowe stosowanie kortykosteroidów w stanach takich jak astma lub POChP jest dozwolone.
27. Podanie atenuowanej szczepionki żywej w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub planowane podczas badania.
28. Stosowanie tradycyjnej medycyny chińskiej o wskazaniach przeciwnowotworowych lub leków immunomodulujących (w tym tymozyny, interferonu, interleukiny; z wyjątkiem miejscowego stosowania w celu kontroli płynu opłucnowego lub wodobrzusza) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
29. Niekontrolowane/niekorygowalne zaburzenia metaboliczne, inne nienowotworowe choroby narządów/układowe lub nowotworowe następstwa, które mogłyby prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia.
30. Rozpoznanie innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką, z wyjątkiem radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego raka skóry i/lub raka in situ. Jeśli rozpoznanie innego nowotworu miało miejsce ponad 5 lat wcześniej, wymagane jest patologiczne/cytologiczne rozpoznanie nawrotowych/przerzutowych zmian.
31. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1/L2, anty-CTLA-4 lub inną immunoterapią.
32. Znana alergia na Sintilimab, Bevacizumab lub ich składniki pomocnicze, lub wywiad ciężkiej nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
33. Leczenie innymi badanymi środkami w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
34. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią.
35. Jakakolwiek inna ostra lub przewlekła choroba, stan psychiatryczny lub nieprawidłowy wynik laboratoryjny, które, według oceny badacza, mogą zwiększać ryzyko związane z uczestnictwem w badaniu lub podawaniem leku badawczego, lub zakłócać interpretację wyników badania, i sprawiają, że pacjent nie nadaje się do włączenia do tego badania.