Проспективное рандомизированное исследование TACE в комбинации с Синтилимабом, Бевацизумабом и Ипилимумабом N01 для лечения распространенного ГЦР

Критерии включения:

1. Подписать и датировать письменную форму информированного согласия до проведения любых процедур, связанных с исследованием.
2. Пациенты с клинически подтверждённым нерезектабельным или метастатическим гепатоцеллюлярным раком (ГЦР).
3. Мужчины или женщины, возраст ≥18 лет, ≤75 лет.
4. Показатель статуса работоспособности по шкале ECOG 0–1.
5. Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев.
6. Стадия B или C по классификации BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) для нерезектабельного ГЦР.
7. Пригодность для лечения методом транскатетерной артериальной химиоэмболизации (ТАХЭ).
8. Оценка по шкале Чайлд–Пью ≤7.
9. Наличие по крайней мере одного измеримого очага согласно критериям RECIST 1.1.

Критерии исключения:

1. Предыдущее гистологическое/цитологическое подтверждение ГЦР с фиброламеллярными, саркоматоидными или холангиокарциномными компонентами.
2. Анамнез трансплантации печени или печёночной энцефалопатии.
3. Диффузный рак печени.
4. Непереносимость ТАХЭ или предшествующий анамнез лечения ТАХЭ.
5. Предыдущее лечение методом транскатетерной артериальной химиоэмболизации (ТАХЭ), транскатетерной артериальной эмболизации (ТАЭ) или транскатетерной артериальной радиоэмболизации (ТАРЭ).
6. Предыдущая системная противоопухолевая терапия или лучевая терапия по поводу ГЦР.
7. Опухолевый тромбоз основного ствола воротной вены без адекватного коллатерального кровообращения или одновременное поражение верхней брыжеечной вены; опухолевый тромбоз нижней полой вены.
8. Клинически симптоматичный плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот, требующий дренирования.
9. Любой анамнез заболеваний почек или нефротического синдрома.
10. Анамнез кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода или желудка вследствие портальной гипертензии в течение последних 6 месяцев; наличие тяжёлых (степень 3) варикозных вен при эндоскопии, известное в течение 3 месяцев до первой дозы; признаки портальной гипертензии (включая спленомегалию по данным визуализации) с высоким риском кровотечения по оценке исследователя.
11. Любое угрожающее жизни кровотечение в течение последних 3 месяцев, потребовавшее переливания крови, хирургического вмешательства, местной терапии или постоянного приёма лекарств.
12. Артериальные или венозные тромбоэмболические события в течение последних 6 месяцев, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, цереброваскулярный инсульт, транзиторную ишемическую атаку, тромбоэмболию лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен или другую тяжёлую тромбоэмболию. За исключением катетер-ассоциированного тромбоза из имплантированных портов или поверхностного венозного тромбоза, если они стабильны на фоне рутинной антикоагулянтной терапии.
13. Выраженная склонность к кровотечениям или коагулопатия, либо проведение тромболитической терапии.
14. Профилактическое применение низких доз низкомолекулярного гепарина (например, эноксапарин 40 мг/день) разрешено, но не антагонистов витамина K (например, варфарина).
15. Необходимость длительного применения ингибиторов функции тромбоцитов, таких как аспирин, дипиридамол или клопидогрел.
16. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление >90 мм рт. ст. несмотря на оптимальную медикаментозную терапию), анамнез гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии.
17. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (II–IV класс по NYHA), симптоматичные или плохо контролируемые аритмии, анамнез врождённого синдрома удлинённого интервала QT, или скорректированный интервал QT (QTc) >500 мс на скрининговой ЭКГ (с использованием формулы Фридеричиа).
18. Анамнез перфорации и/или свища желудочно-кишечного тракта, кишечной непроходимости (включая неполную непроходимость, требующую парентерального питания) в течение последних 6 месяцев; обширная резекция кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки с хронической диареей), болезнь Крона, язвенный колит или хроническая длительная диарея.
19. Крупное хирургическое вмешательство (краниотомия, торакотомия или лапаротомия) в течение 4 недель до первой дозы, или незажившие раны, язвы или переломы; биопсия тканей или другие малые хирургические процедуры в течение 7 дней до первой дозы (за исключением установки венозного катетера для внутривенной инфузии).
20. Анамнез или текущее наличие лёгочных заболеваний, таких как лёгочный фиброз, интерстициальная пневмония, пневмокониоз, лекарственно-индуцированная пневмония или тяжёлое нарушение функции лёгких.
21. Субъекты с анамнезом или текущей инфекцией вируса гепатита C (HCV) имеют право на участие. Субъекты, получавшие лечение от HCV, должны были завершить лечение по крайней мере за 1 месяц до начала исследуемого лечения. Субъекты с вирусом гепатита B (HBV) имеют право на участие, если они соответствуют следующим условиям: пациенты с вирусной нагрузкой HBV ≥10 000 МЕ/мл должны получать противовирусную терапию против HBV одновременно с лечением ГЦР; субъекты на противовирусной терапии против HBV с вирусной нагрузкой <10 000 МЕ/мл должны продолжать ту же терапию на протяжении всего исследуемого лечения. Субъекты, у которых положительный anti-HBc, отрицательный HBsAg, отрицательные или положительные anti-HBs, и с вирусной нагрузкой HBV <10 000 МЕ/мл, не требуют противовирусной профилактики против HBV.
22. Активный туберкулёз (ТБ), в настоящее время получающий противотуберкулёзное лечение или получавший противотуберкулёзное лечение в течение 1 года до первой дозы.
23. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2), известная инфекция сифилиса.
24. Активная или плохо контролируемая тяжёлая инфекция. Тяжёлая инфекция в течение 4 недель до первой дозы, включая, но не ограничиваясь, госпитализацией по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжёлой пневмонии.
25. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, болезнь-модифицирующих средств, кортикостероидов или иммунодепрессантов) в течение 2 лет до первой дозы. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические дозы кортикостероидов при недостаточности надпочечников или гипофиза) разрешена. Известный анамнез первичного иммунодефицита. Субъекты только с положительными аутоиммунными антителами должны быть оценены исследователем для подтверждения отсутствия аутоиммунного заболевания.
26. Применение иммуносупрессивных препаратов в течение 4 недель до первой дозы, за исключением интраназальных, ингаляционных, топических кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах (не превышающих 10 мг/день преднизона или эквивалента). Временное применение кортикостероидов по поводу таких состояний, как астма или ХОБЛ, разрешено.
27. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первой дозы или запланированное во время исследования.
28. Применение традиционной китайской медицины с противоопухолевыми показаниями или иммуномодулирующих препаратов (включая тимозин, интерферон, интерлейкин; за исключением местного применения для контроля плеврального выпота или асцита) в течение 2 недель до первой дозы.
29. Неконтролируемые/некорригируемые метаболические нарушения, другие немалигнные заболевания органов/систем или онкологические последствия, которые могут привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределённости в оценке выживаемости.
30. Диагноз других злокачественных новообразований в течение 5 лет до первой дозы, за исключением радикально пролеченной базальноклеточной карциномы, плоскоклеточного рака кожи и/или карциномы in situ. Если диагноз другого злокачественного новообразования был установлен более чем за 5 лет до этого, требуется патологическое/цитологическое подтверждение рецидивирующих/метастатических поражений.
31. Предыдущее лечение любыми антителами к PD-1, антителами к PD-L1/L2, антителами к CTLA-4 или другой иммунотерапией.
32. Известная аллергия к Синтилимабу, Бевацизумабу или их вспомогательным веществам, или анамнез тяжёлой гиперчувствительности к другим моноклональным антителам.
33. Лечение другими исследуемыми препаратами в течение 4 недель до первой дозы.
34. Беременные или кормящие грудью пациентки.
35. Любое другое острое или хроническое заболевание, психическое состояние или отклонение в лабораторных показателях, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого препарата, или повлиять на интерпретацию результатов исследования, и делают пациента непригодным для включения в данное исследование.