Um Estudo Prospectivo e Randomizado de TACE Combinado com Sintilimabe, Bevacizumabe e Ipilimumabe N01 no Tratamento de CHC Avançado

Critérios de Inclusão:

1. Assinar e datar um formulário de consentimento informado por escrito antes da implementação de quaisquer procedimentos relacionados com o ensaio.
2. Pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) irressecável ou metastático clinicamente confirmado.
3. Sexo masculino ou feminino, ≥18 anos de idade, ≤75 anos de idade.
4. Estado de Performance ECOG com pontuação de 0~1.
5. Tempo de sobrevivência esperado >3 meses.
6. Estádio B ou C de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) para CHC irressecável.
7. Adequação para tratamento com Quimioembolização Transarterial (TACE).
8. Pontuação Child-Pugh ≤7.
9. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1.

Critérios de Exclusão:

1. Confirmação histológica/citológica prévia de CHC com componentes fibrolamelares, sarcomatóides ou colangiocarcinoma.
2. Histórico de transplante hepático ou encefalopatia hepática.
3. Cancro do fígado difuso.
4. Incapacidade de tolerar TACE ou histórico prévio de tratamento com TACE.
5. Tratamento prévio com Quimioembolização Transarterial (TACE), Embolização Transarterial (TAE) ou Radioembolização Transarterial (TARE).
6. Terapia sistémica anti-tumoral prévia ou radioterapia para CHC.
7. Trombo tumoral no tronco principal da veia porta sem circulação colateral adequada, ou envolvimento concomitante da veia mesentérica superior; trombo tumoral da veia cava inferior.
8. Derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico clinicamente sintomático que necessite de drenagem.
9. Qualquer histórico de doença renal ou síndrome nefrótica.
10. Histórico de hemorragia por varizes esofágicas ou gástricas devido a hipertensão portal nos últimos 6 meses; presença de varizes graves (Grau 3) na endoscopia conhecida nos 3 meses anteriores à primeira dose; evidência de hipertensão portal (incluindo esplenomegalia em imagiologia) com alto risco de hemorragia conforme avaliado pelo investigador.
11. Qualquer evento hemorrágico com risco de vida nos últimos 3 meses, que necessite de transfusão, cirurgia, terapia local ou medicação contínua.
12. Eventos tromboembólicos arteriais ou venosos nos últimos 6 meses, incluindo enfarte do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório, embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou outro tromboembolismo grave. Exceto para trombose relacionada com cateter de portos implantados ou trombose venosa superficial se estável sob anticoagulação de rotina.
13. Tendência hemorrágica significativa ou coagulopatia, ou em terapia trombolítica.
14. Uso profilático de heparina de baixo peso molecular em dose baixa (ex., enoxaparina 40 mg/dia) é permitido, mas não antagonistas da vitamina K (ex., varfarina).
15. Necessidade de uso prolongado de inibidores da função plaquetária como aspirina, dipiridamol ou clopidogrel.
16. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >150 mmHg ou pressão arterial diastólica >90 mmHg apesar de terapia médica ótima), histórico de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
17. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe II-IV da New York Heart Association), arritmia sintomática ou mal controlada, histórico de síndrome do QT longo congénito, ou intervalo QT corrigido (QTc) >500 ms no ECG de rastreio (usando a fórmula de Fridericia).
18. Histórico de perfuração gastrointestinal e/ou fístula, obstrução intestinal (incluindo obstrução incompleta que necessite de nutrição parenteral) nos últimos 6 meses; ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado com diarreia crónica), doença de Crohn, colite ulcerosa ou diarreia crónica de longa duração.
19. Procedimento cirúrgico maior (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) nas 4 semanas anteriores à primeira dose, ou feridas, úlceras ou fraturas não cicatrizadas; biópsia tecidual ou outros procedimentos cirúrgicos menores nos 7 dias anteriores à primeira dose (exceto colocação de cateter venoso para infusão intravenosa).
20. Histórico ou presença atual de doenças pulmonares como fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonia induzida por fármacos ou função pulmonar gravemente comprometida.
21. Sujeitos com histórico ou infeção em curso pelo vírus da hepatite C (VHC) são elegíveis. Sujeitos tratados para VHC devem ter completado o tratamento pelo menos 1 mês antes do início do tratamento do estudo. Sujeitos com vírus da hepatite B (VHB) são elegíveis se cumprirem o seguinte: Pacientes com carga viral de VHB ≥10.000 UI/mL devem receber terapia anti-VHB concomitante com o tratamento do CHC; sujeitos em terapia anti-VHB com carga viral <10.000 UI/mL devem continuar a mesma terapia durante todo o tratamento do estudo. Sujeitos que são anti-HBc positivos, HBsAg negativos, anti-HBs negativos ou positivos, e com carga viral de VHB <10.000 UI/mL não necessitam de profilaxia anti-VHB.
22. Tuberculose (TB) ativa, atualmente em tratamento anti-TB ou recebeu tratamento anti-TB no ano anterior à primeira dose.
23. Infeção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) (anticorpos VIH 1/2 positivos), infeção conhecida por sífilis.
24. Infeção grave ativa ou mal controlada. Infeção grave nas 4 semanas anteriores à primeira dose, incluindo, mas não limitada a, hospitalização por complicações infeciosas, bacteriemia ou pneumonia grave.
25. Doença autoimune ativa que necessite de tratamento sistémico (ex., agentes modificadores da doença, corticosteroides ou imunossupressores) nos 2 anos anteriores à primeira dose. Terapia de substituição (ex., tiroxina, insulina ou substituição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) é permitida. Histórico conhecido de imunodeficiência primária. Sujeitos com apenas anticorpos autoimunes positivos devem ser avaliados pelo investigador para confirmar a ausência de doença autoimune.
26. Uso de medicação imunossupressora nas 4 semanas anteriores à primeira dose, excluindo corticosteroides intranasais, inalados, tópicos ou corticosteroides sistémicos em doses fisiológicas (não excedendo 10 mg/dia de prednisona ou equivalente). Uso temporário de corticosteroides para condições como asma ou DPOC é permitido.
27. Administração de vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à primeira dose ou planeada durante o estudo.
28. Uso de medicina tradicional chinesa com indicações anti-tumorais ou fármacos imunomoduladores (incluindo timosina, interferon, interleucina; exceto para uso local para controlo de derrame pleural ou ascítico) nas 2 semanas anteriores à primeira dose.
29. Distúrbios metabólicos não controlados/não corrigíveis, outras doenças não malignas de órgãos/sistémicas, ou sequelas relacionadas com cancro que possam levar a maior risco médico e/ou incerteza na avaliação da sobrevivência.
30. Diagnóstico de outras malignidades nos 5 anos anteriores à primeira dose, exceto para carcinoma basocelular tratado radicalmente, carcinoma de células escamosas da pele e/ou carcinoma in situ. Se o diagnóstico de outra malignidade foi há mais de 5 anos, é necessário diagnóstico patológico/citológico de lesões recorrentes/metastáticas.
31. Tratamento prévio com qualquer anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1/L2, anti-CTLA-4 ou outra imunoterapia.
32. Alergia conhecida a Sintilimab, Bevacizumab ou seus excipientes, ou histórico de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais.
33. Tratamento com outros agentes investigacionais nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
34. Pacientes do sexo feminino grávidas ou a amamentar.
35. Qualquer outra doença aguda ou crónica, condição psiquiátrica ou achado laboratorial anormal que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do fármaco do estudo, ou interferir com a interpretação dos resultados do estudo, e tornar o paciente inadequado para entrada neste estudo.