Prospektivní, randomizovaná studie kombinace TACE se sintilimabem, bevacizumabem a ipilimumabem N01 při léčbě pokročilého HCC

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsat a datovat písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií.
2. Pacienti s klinicky potvrzeným neoperovatelným nebo metastatickým hepatocelulárním karcinomem (HCC).
3. Muž nebo žena, věk ≥18 let, ≤75 let.
4. Skóre výkonnostního stavu ECOG 0–1.
5. Očekávaná doba přežití >3 měsíce.
6. Barcelonská klinická klasifikace rakoviny jater (BCLC) stadium B nebo C pro neoperovatelný HCC.
7. Vhodnost pro léčbu transarteriální chemoembolizací (TACE).
8. Skóre Child-Pugh ≤7.
9. Alespoň jedno měřitelné ložisko podle kritérií RECIST 1.1.

Kritéria pro vyloučení:

1. Předchozí histologické/cytologické potvrzení HCC s fibrolamelárními, sarkomatoidními nebo cholangiokarcinomovými složkami.
2. Anamnéza transplantace jater nebo jaterní encefalopatie.
3. Difuzní rakovina jater.
4. Neschopnost tolerovat TACE nebo předchozí anamnéza léčby TACE.
5. Předchozí léčba transarteriální chemoembolizací (TACE), transarteriální embolizací (TAE) nebo transarteriální radioembolizací (TARE).
6. Předchozí systémová protinádorová léčba nebo radioterapie pro HCC.
7. Tumorový trombus hlavního kmene portální žíly bez adekvátního kolaterálního oběhu nebo současné postižení horní mezenterické žíly; tumorový trombus dolní duté žíly.
8. Klinicky symptomatický pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek vyžadující drenáž.
9. Jakákoli anamnéza onemocnění ledvin nebo nefrotického syndromu.
10. Anamnéza krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů v důsledku portální hypertenze v posledních 6 měsících; přítomnost závažných (stupeň 3) varixů na endoskopii známá do 3 měsíců před první dávkou; důkazy portální hypertenze (včetně splenomegalie na zobrazovacích vyšetřeních) s vysokým rizikem krvácení podle posouzení vyšetřovatele.
11. Jakákoli život ohrožující krvácivá příhoda v posledních 3 měsících, vyžadující transfuzi, chirurgický zákrok, lokální léčbu nebo kontinuální medikaci.
12. Arteriální nebo žilní tromboembolické příhody v posledních 6 měsících, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cévní mozkové příhody, přechodné ischemické ataky, plicní embolie, hluboké žilní trombózy nebo jiné závažné tromboembolie. S výjimkou katétrem související trombózy z implantovaných portů nebo povrchové žilní trombózy, pokud jsou stabilní pod rutinní antikoagulační léčbou.
13. Významná krvácivá tendence nebo koagulopatie, nebo podstupování trombolytické léčby.
14. Profilaktické užívání nízkých dávek nízkomolekulárního heparinu (např. enoxaparin 40 mg/den) je povoleno, ale ne antagonistů vitaminu K (např. warfarin).
15. Nutnost dlouhodobého užívání inhibitorů funkce destiček, jako je aspirin, dipyridamol nebo klopidogrel.
16. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >150 mmHg nebo diastolický krevní tlak >90 mmHg navzdory optimální medikamentózní léčbě), anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
17. Symptomatické městnavé srdeční selhání (New Yorská klasifikace srdečního selhání třída II-IV), symptomatická nebo špatně kontrolovaná arytmie, anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu, nebo korigovaný QT interval (QTc) >500 ms na screeningovém EKG (použitím Fridericiova vzorce).
18. Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle, střevní obstrukce (včetně neúplné obstrukce vyžadující parenterální výživu) v posledních 6 měsících; rozsáhlá resekce střeva (částečná kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva s chronickým průjmem), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický dlouhodobý průjem.
19. Velký chirurgický výkon (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) do 4 týdnů před první dávkou, nebo nehojené rány, vředy nebo zlomeniny; biopsie tkáně nebo jiné menší chirurgické výkony do 7 dnů před první dávkou (kromě zavedení venózního katétru pro intravenózní infuzi).
20. Anamnéza nebo současný výskyt plicních onemocnění, jako je plicní fibróza, intersticiální pneumonie, pneumokonióza, léčbou indukovaná pneumonie nebo závažně poškozená funkce plic.
21. Subjekty s anamnézou nebo probíhající infekcí virem hepatitidy C (HCV) jsou způsobilé. Subjekty léčené na HCV musí dokončit léčbu alespoň 1 měsíc před zahájením studijní léčby. Subjekty s virem hepatitidy B (HBV) jsou způsobilé, pokud splňují následující: Pacienti s virovou náloží HBV ≥10 000 IU/ml musí dostávat anti-HBV léčbu souběžně s léčbou HCC; subjekty na anti-HBV léčbě s virovou náloží <10 000 IU/ml by měly pokračovat ve stejné léčbě po celou dobu studijní léčby. Subjekty, které jsou anti-HBc pozitivní, HBsAg negativní, anti-HBs negativní nebo pozitivní a s virovou náloží HBV <10 000 IU/ml, nevyžadují anti-HBV profylaxi.
22. Aktivní tuberkulóza (TB), aktuálně na anti-TB léčbě nebo podstoupila anti-TB léčbu do 1 roku před první dávkou.
23. Známá infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2), známá infekce syfilis.
24. Aktivní nebo špatně kontrolovaná závažná infekce. Závažná infekce do 4 týdnů před první dávkou, včetně, ale neomezující se na hospitalizaci pro komplikace infekce, bakteriemii nebo závažnou pneumonii.
25. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. chorobu modifikující léky, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) do 2 let před první dávkou. Substituční léčba (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická náhrada kortikosteroidů pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) je povolena. Známá anamnéza primární imunodeficience. Subjekty s pouze pozitivními autoimunitními protilátkami by měly být vyšetřovatelem vyhodnoceny, aby se potvrdila absence autoimunitního onemocnění.
26. Užívání imunosupresivní medikace do 4 týdnů před první dávkou, s výjimkou intranazálních, inhalačních, topických kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů v fyziologických dávkách (nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu). Dočasné užívání kortikosteroidů pro stavy jako astma nebo CHOPN je povoleno.
27. Podání živé atenuované vakcíny do 4 týdnů před první dávkou nebo plánované během studie.
28. Užívání tradiční čínské medicíny s protinádorovými indikacemi nebo imunomodulačních léků (včetně tymosinu, interferonu, interleukinu; s výjimkou lokálního použití ke kontrole pleurálního nebo ascitického výpotku) do 2 týdnů před první dávkou.
29. Nekontrolované/nekorigovatelné metabolické poruchy, jiná nenádorová onemocnění orgánů/systémů nebo nádorové následky, které by mohly vést k vyššímu lékařskému riziku a/nebo nejistotě v hodnocení přežití.
30. Diagnóza jiných malignit do 5 let před první dávkou, s výjimkou radikálně léčeného bazocelulárního karcinomu, dlaždicobuněčného karcinomu kůže a/nebo karcinomu in situ. Pokud byla diagnóza jiné malignity před více než 5 lety, je vyžadována patologická/cytologická diagnóza recidivujících/metastatických lézí.
31. Předchozí léčba jakoukoli anti-PD-1 protilátkou, anti-PD-L1/L2 protilátkou, anti-CTLA-4 protilátkou nebo jinou imunoterapií.
32. Známá alergie na Sintilimab, Bevacizumab nebo jejich pomocné látky, nebo anamnéza závažné přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky.
33. Léčba jinými zkoušenými látkami do 4 týdnů před první dávkou.
34. Těhotné nebo kojící pacientky.
35. Jakékoli jiné akutní nebo chronické onemocnění, psychiatrický stav nebo abnormální laboratorní nález, který podle úsudku vyšetřovatele může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku, nebo interferovat s interpretací výsledků studie, a činí pacienta nevhodným pro zařazení do této studie.