Eine prospektive, randomisierte Studie zur Behandlung von fortgeschrittenem HCC mit TACE in Kombination mit Sintilimab, Bevacizumab und Ipilimumab N01

Einschlusskriterien:

1. Vor der Durchführung von studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einwilligungserklärung unterzeichnen und datieren.
2. Patienten mit klinisch bestätigtem nicht resezierbarem oder metastasiertem hepatozellulärem Karzinom (HCC).
3. Männlich oder weiblich, ≥18 Jahre alt, ≤75 Jahre alt.
4. ECOG-Leistungsstatus-Score von 0–1.
5. Erwartete Überlebenszeit >3 Monate.
6. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium B oder C für nicht resezierbares HCC.
7. Geeignet für eine transarterielle Chemoembolisation (TACE)-Behandlung.
8. Child-Pugh-Score ≤7.
9. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere histologische/cytologische Bestätigung von HCC mit fibrolamellären, sarkomatoiden oder cholangiozellulären Komponenten.
2. Anamnese einer Lebertransplantation oder hepatischen Enzephalopathie.
3. Diffuses Leberkarzinom.
4. Unfähigkeit, TACE zu tolerieren, oder frühere TACE-Behandlung.
5. Frühere Behandlung mit transarterieller Chemoembolisation (TACE), transarterieller Embolisation (TAE) oder transarterieller Radioembolisation (TARE).
6. Frühere systemische Antitumortherapie oder Strahlentherapie für HCC.
7. Tumorthrombus im Hauptstamm der Pfortader ohne ausreichende Kollateralzirkulation oder gleichzeitige Beteiligung der Vena mesenterica superior; Tumorthrombus der Vena cava inferior.
8. Klinisch symptomatischer Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, der eine Drainage erfordert.
9. Jegliche Anamnese von Nierenerkrankungen oder nephrotischem Syndrom.
10. Anamnese von Ösophagus- oder Magenvarizenblutung aufgrund von portaler Hypertension innerhalb der letzten 6 Monate; Vorhandensein von schweren (Grad 3) Varizen bei Endoskopie, bekannt innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis; Hinweise auf portale Hypertension (einschließlich Splenomegalie in der Bildgebung) mit hohem Blutungsrisiko nach Einschätzung des Prüfarztes.
11. Jegliches lebensbedrohliches Blutungsereignis innerhalb der letzten 3 Monate, das Transfusion, Operation, lokale Therapie oder kontinuierliche Medikation erforderte.
12. Arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose oder andere schwere Thromboembolien. Ausgenommen sind katheterassoziierte Thrombosen von implantierten Ports oder oberflächliche Venenthrombosen, wenn sie unter routinemäßiger Antikoagulation stabil sind.
13. Signifikante Blutungsneigung oder Koagulopathie oder Durchführung einer thrombolytischen Therapie.
14. Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem niedermolekularem Heparin (z. B. Enoxaparin 40 mg/Tag) ist erlaubt, aber nicht von Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin).
15. Erforderlichkeit einer langfristigen Anwendung von Thrombozytenfunktionshemmern wie Acetylsalicylsäure, Dipyridamol oder Clopidogrel.
16. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck >150 mmHg oder diastolischer Blutdruck >90 mmHg trotz optimaler medikamentöser Therapie), Anamnese von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie.
17. Symptomatische Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II–IV), symptomatische oder schlecht kontrollierte Arrhythmie, Anamnese von angeborenem Long-QT-Syndrom oder korrigiertes QT-Intervall (QTc) >500 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der Fridericia-Formel).
18. Anamnese von gastrointestinaler Perforation und/oder Fistel, Darmobstruktion (einschließlich inkompletter Obstruktion, die parenterale Ernährung erfordert) innerhalb der letzten 6 Monate; ausgedehnte Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion mit chronischem Durchfall), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischer langfristiger Durchfall.
19. Größerer chirurgischer Eingriff (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder nicht verheilte Wunden, Ulzera oder Frakturen; Gewebebiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis (außer Venenkatheterplatzierung zur intravenösen Infusion).
20. Anamnese oder aktuelles Vorliegen von Lungenerkrankungen wie Lungenfibrose, interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, medikamenteninduzierter Pneumonie oder schwer eingeschränkter Lungenfunktion.
21. Probanden mit einer Anamnese oder bestehender Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion sind teilnahmeberechtigt. HCV-behandelte Probanden müssen die Behandlung mindestens 1 Monat vor Beginn der Studientherapie abgeschlossen haben. Probanden mit Hepatitis-B-Virus (HBV) sind teilnahmeberechtigt, wenn sie folgende Bedingungen erfüllen: Patienten mit HBV-Viruslast ≥10.000 IU/ml müssen eine anti-HBV-Therapie parallel zur HCC-Behandlung erhalten; Probanden unter anti-HBV-Therapie mit Viruslast <10.000 IU/ml sollten dieselbe Therapie während der gesamten Studientherapie fortsetzen. Probanden, die anti-HBc-positiv, HBsAg-negativ, anti-HBs-negativ oder -positiv sind und eine HBV-Viruslast <10.000 IU/ml aufweisen, benötigen keine anti-HBV-Prophylaxe.
22. Aktive Tuberkulose (TB), derzeit unter anti-TB-Behandlung oder anti-TB-Behandlung innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis erhalten.
23. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (positive HIV-1/2-Antikörper), bekannte Syphilisinfektion.
24. Aktive oder schlecht kontrollierte schwere Infektion. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hospitalisierung aufgrund von Infektionskomplikationen, Bakteriämie oder schwerer Pneumonie.
25. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung (z. B. krankheitsmodifizierende Mittel, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva) innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis erforderte. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) ist erlaubt. Bekannte Anamnese von primärem Immundefekt. Probanden mit nur positiven Autoantikörpern sollten vom Prüfarzt bewertet werden, um das Fehlen einer Autoimmunerkrankung zu bestätigen.
26. Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, ausgenommen intranasale, inhalative, topische Kortikosteroide oder systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen (nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent). Vorübergehende Anwendung von Kortikosteroiden bei Erkrankungen wie Asthma oder COPD ist erlaubt.
27. Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder geplant während der Studie.
28. Anwendung von traditioneller chinesischer Medizin mit antitumoralen Indikationen oder immunmodulatorischen Arzneimitteln (einschließlich Thymosin, Interferon, Interleukin; außer zur lokalen Anwendung zur Kontrolle von Pleura- oder Aszitesflüssigkeit) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
29. Unkontrollierte/nicht korrigierbare Stoffwechselstörungen, andere nicht maligne Organ-/Systemerkrankungen oder krebsbedingte Folgezustände, die zu einem höheren medizinischen Risiko und/oder Unsicherheit in der Überlebensbewertung führen könnten.
30. Diagnose anderer Malignome innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis, außer radikal behandelter Basalzellkarzinome, Plattenepithelkarzinome der Haut und/oder Karzinome in situ. Wenn die Diagnose eines anderen Malignoms mehr als 5 Jahre zurückliegt, ist eine pathologische/cytologische Diagnose von rezidivierenden/metastatischen Läsionen erforderlich.
31. Frühere Behandlung mit einem anti-PD-1-Antikörper, anti-PD-L1/L2-Antikörper, anti-CTLA-4-Antikörper oder anderer Immuntherapie.
32. Bekannte Allergie gegen Sintilimab, Bevacizumab oder deren Hilfsstoffe oder Anamnese von schwerer Überempfindlichkeit gegen andere monoklonale Antikörper.
33. Behandlung mit anderen Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
34. Schwangere oder stillende Patientinnen.
35. Jede andere akute oder chronische Erkrankung, psychiatrische Erkrankung oder abnormer Laborbefund, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen, die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten für den Eintritt in diese Studie ungeeignet machen könnte.